右美托咪定對小兒心臟手術血流動力學及應激反應影響的Meta分析

魏雅念，王 龍，熊 瓊，周 芹，周 俊

(武漢大學人民醫院麻醉科，武漢 430060；*通訊作者，E-mail:wanglongwhu@163.com)

右美托咪定對小兒心臟手術血流動力學及應激反應影響的Meta分析

魏雅念，王 龍*，熊 瓊，周 芹，周 俊

(武漢大學人民醫院麻醉科，武漢 430060；*通訊作者，E-mail:wanglongwhu@163.com)

目的 評價右美托咪定對小兒心臟手術血流動力學及應激反應的影響。 方法 計算機檢索PubMed、CENTRAL、EMbase、the ISI Web of Knowledge Databases、VIP、CNKI、CBM和萬方數據庫，查找所有有關右美托咪定對小兒心臟手術血流動力學及應激反應影響的隨機對照試驗(RCT)，檢索時限均為建庫至2016年10月，同時手檢納入文獻的參考文獻。按照納入排除標準由兩人獨立進行RCT的篩選和資料提取，采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。比較右美托咪定組和生理鹽水組小兒術中心率(heart rate，HR)、平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、血漿皮質醇(plasma cortisol，Cort)濃度、血糖(glucose，Glu)、腎上腺素(adrenaline，E)、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)的差異，結果以加權均數(WMD)，標準化均數差(SMD)，95%的置信區間(CI)表示。 結果 共納入8個研究，323個小兒患者。Meta分析顯示：右美托咪定組的心率和平均動脈壓在給藥10 min后、切皮后、開胸后均低于生理鹽水組，差異有統計學意義[給藥10 min后，心率WMD=-23.06，95%CI(-35.32，-10.79)，P=0.000 2；平均動脈壓WMD=-13.76，95%CI(-18.34,-9.19)，P<0.000 01；切皮后，心率WMD=-32.84，95%CI(-39.43,-26.26)，P<0.000 01；平均動脈壓WMD=-16.13，95%CI(-20.65，-11.60)，P<0.000 01；開胸后，心率WMD=-14.88，95%CI(-20.02,-9.73)，P=0.000 9；平均動脈壓WMD=-14.51,95%CI(-19.17，-9.84)，P<0.000 01]。藥物干預后，患兒的血漿皮質醇、血糖、腎上腺素、去甲腎上腺素濃度降低，差異有統計學意義[血漿皮質醇WMD=-269.01，95%CI(-457.71，-80.31)，P<0.000 01；血糖WMD=-1.81，95%CI(-2.43，-1.19)，P<0.000 01；腎上腺素WMD=-26.23，95%CI(-56.39，-3.92)，P<0.000 01；去甲腎上腺素WMD=-49.44，95%CI(-56.18，-42.70)，P<0.000 01]。 結論 右美托咪定可降低小兒心臟手術中的心率、平均動脈壓和應激反應。

右美托咪定； 小兒； 心臟手術； Meta分析

右美托咪定是美托咪定的右旋異構體，是新一代的選擇性α2腎上腺素能受體，能選擇性的作用于中樞神經系統，無α1受體引起的心血管副作用[1]，并且具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮和抑制應激反應的作用，對呼吸的抑制作用輕微[2]。在血流動力學方面，右美托咪定能降低手術室及重癥監護室患者血流動力學紊亂的發生率[3,4]，引起平均動脈壓和心率劑量依賴性下降，降低交感神經系統的活動[5]。有研究表明，右美托咪定對小兒血流動力學的影響與成人相似，多數小兒出現了心動過緩和低血壓，雖然差異有統計學意義，但是不一定有臨床意義[6]。比如，小兒進行快速靜脈推注，高劑量泵注，并且反復靜注時小兒出現右美托咪定相關的血壓升高，都可以通過合理地選擇給藥方式來預防[7,8]。在應激反應方面，心臟手術后，手術創傷隨之而來的就是應激反應，應激反應使恢復延遲，增加發病率和死亡率[9,10]。大量研究表明，右美托咪定能減少成人心臟手術的并發癥[11-13]，還可作用于咪唑啉受體，產生類似于依托咪酯抑制皮質醇合成的作用[14]。右美托咪定在成人心臟手術中效果肯定，但是對于小兒，由于一般的研究都是小樣本，所以右美托咪定對小兒心臟手術影響的研究價值是有限的。故本研究采用Meta分析，旨在提供最新的和令人信服的證據來評價右美托咪定在小兒心臟手術中對血流動力學和應激反應的影響，以確定右美托咪定在小兒心臟病手術中的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

由兩名評價員檢索中/英文公開發表的隨機對照試驗(RCT)。計算機檢索PubMed、CENTRAL、EMbase、the ISI Web of Knowledge Databases、VIP、CNKI、CBM和萬方數據庫。檢索時限均為建庫至2016年10月，同時手檢納入文獻的參考文獻。若資料數據不全，可與作者取得聯系。

以CNKI為例，中文檢索策略為：

#1 右美托咪定 OR DEX

#2 心臟手術 OR 心臟

#3 小兒 OR 新生兒

#4 #1 AND #2 AND #3

以PubMed為例，英文檢索策略為：

#1 Dexmedetomidine OR DEX

#2 Cardiac surgery OR Cardiac

#3 Children OR Neonate

#4 #1 AND #2 AND #3

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 研究類型 納入所有右美托咪定對小兒心臟手術血流動力學及應激反應影響的隨機對照試驗，無論是否采用盲法。

1.2.2 研究對象 進行心臟手術的小兒。

1.2.3 干預措施 實驗組用右美托咪定，對照組用生理鹽水。

1.2.4 測量指標 藥物干預前、給藥10min后、切皮后、開胸后的心率(HR)和平均動脈壓(MAP)；藥物干預前和開胸后腎上腺素(E)、去甲腎上腺素(NE)、血漿皮質醇(Cort)及血糖(Glu)的濃度。

1.2.5 排除標準 統計數據不完整或數據不符合條件的RCT；綜述、病例報告、評論、社論等；各種原因無法獲得全文的文獻。

1.3 文獻質量分析

由兩名評價員獨立評估納入的RCT，不一致的地方通過第三位評價員介入討論達成一致，并根據改良的Jadad表[15]進行評價。

1.4 資料提取

閱讀全文后進行資料提取，內容包括樣本的入選標準，測量指標，研究對象的基本資料。在文獻中含有多組研究的隨機對照試驗(RCT)時，選取與本文相關的實驗組與對照組。并且遇到不同單位的同種測量指標時，應將不同的單位轉化一致，例如血糖濃度18 mmol/L=1 mg/dl。

1.5 統計分析

Meta分析采用Revman 5.2軟件。首先運用異質性檢驗：①P≥0.1，I2≤50%時為研究間具有同質性的可能性大，采用固定效應模型進行分析；②P≤0.1，I2≥50%時為多個研究間存在異質性，應分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析，盡量消除異質性，未找到異質性，則采用隨機效應模型進行分析。對連續性資料，如使用相同測量工具，則選擇加權均數差(WMD)進行分析；若不同，則采用標準化均數差(SMD)進行分析。所有分析均可用95%置信區間(CI)表示。

2 結果

2.1 納入RCT的一般情況及基線特征

初檢出相關文獻1 792篇，其中英文214篇，中文1 578篇。閱讀文題和摘要后得到44篇，然后閱讀全文，分析文章質量，得到11篇，通過分析指標又排除3篇，最終納入8篇合格文獻[16-23]，共323個小兒患者。通過瀏覽標題和摘要，篩選出與本文關鍵詞相關的文章，得到44篇；通過通讀全文，篩選出符合本文立意和指標的文章，排除33篇；分析指標時，時間點的選取以及研究人數過少等方面，又排除3篇，文獻篩選流程圖見圖1。納入研究的一般情況及基線特征詳見表1。

圖1 文獻篩選流程及結果Figure 1 Document screening process and results

表1 納入研究的一般情況

Table 1 Information of included researches

納入研究發表年份研究地點人數(D/C)測量指標改良Jadad評分[15]陳亮等[16]2013河南鄭州20/20①②③④⑤⑥4凌云志等[17]2012安徽15/15①②③④2張燦華[18]2014云南曲靖20/20①②③④⑤⑥3鄧紅升[19]2015湖北荊門26/26①②③④⑤⑥2李曉松等[20]2012石家莊15/15①②③④⑤⑥2焦豐等[21]2014江西贛州20/20①②③④⑤⑥2Gu等[22]2015上海33/33①②5Chen等[23]2014福建福州15/10④4

血流動力學指標：①心率(HR)；②平均動脈壓(MAP)；應激反應指標：③血漿皮質醇(Cort)；④血糖(Glu)；⑤腎上腺素(E)；⑥去甲腎上腺素(NE)

2.2 Meta分析結果

2.2.1 藥物干預前右美托咪定組和對照組各指標的差異 8個研究[16-23]比較了藥物干預前右美托咪定組和對照組血流動力學和應激反應指標的差異，其中只有心率(HR)和血漿皮質醇(Cort)研究結果不一致(見圖2)。因指標MAP、HR、Cort、Glu、E、NE均P≥0.1，I2≤50%，故研究間具有同質性的可能性大，采用固定效應模型進行分析；指標MAP、HR、Cort、Glu、E、NE測量工具不同，采用標準化均數差(SMD)進行分析。通過分析發現，患兒指標MAP、HR、Cort、Glu、E、NE均P>0.05，故藥物干預前，右美托咪定組和對照組平均動脈壓(MAP)[16,18,20,21,23]、心率(HR)[16,18,20,21,23]、血漿皮質醇(Cort)[16,18,20,22]、血糖(Glu)[16,18,20,21]、腎上腺素(E)[16,21]、去甲腎上腺素(NE)[16,21]差異無統計學意義。

2.2.2 血流動力學相關指標分析 6個研究[16-21]比較了平均動脈壓(MAP)在給藥后10 min[16,18,20,21]，切皮后[16,18,20]，開胸后[16-21]右美托咪定組和對照組的差異。三個時間點的研究間存在異質性，故選擇加權均數(WMD)合并統計量，用隨機效應模型合并分析。Meta分析結果表明：藥物干預后右美托咪定組患兒的平均動脈壓比對照組低。給藥10 min后，WMD=-13.76[95%CI(-18.34，-9.19)，P<0.000 01]，切皮后WMD=-16.13[95%CI(-20.65，-11.60)，P<0.000 01]，開胸后WMD=-14.51[95%CI(-19.17，-9.84)，P<0.000 01]，故藥物干預后右美托咪定組與對照組的差異有統計學意義。

6個研究[16-21]比較了心率(HR)給藥后10 min[16,18,20,21]，切皮后[16,18,20]，開胸后[16-21]右美托咪定組和對照組的差異。三個時間點的研究間存在異質性，故選擇加權均數(WMD)合并統計量，用隨機效應模型合并分析。Meta分析結果表明：藥物干預后右美托咪定組患兒的心率比對照組低。給藥10 min后[WMD=-23.06，95%CI(-35.32，-10.79)，P=0.000 2]，切皮后[WMD=-32.84，95%CI(-39.43，-26.26)，P<0.000 01]，開胸后[WMD=-14.88，95%CI(-20.02，-9.73)，P=0.000 9]，右美托咪定組與對照組心率的差異有統計學意義。

2.2.3 應激反應相關指標分析 5個研究[16-20]比較了血漿皮質醇濃度在開胸后右美托咪定和對照組的差異。藥物干預后，進行手術操作時，血漿皮質醇的濃度存在異質性，故選用隨機效應模型，用WMD合并統計量。Meta分析顯示：開胸后右美托咪定組患兒較對照組皮質醇濃度低[WMD=-269.01,95%CI(-457.71，-80.31)，P<0.000 01]，故差異有統計學意義。

3.1.2右美托咪定組和生理鹽水組心率(HR)的比較；3.1.3右美托咪定組和生理鹽水組血漿皮質醇(Cort)的比較圖2 右美托咪定組和生理鹽水組藥物干預前心率(HR)和血漿皮質醇(Cort)的比較Figure 2 Comparison of HR and Cort between dexmedetomidine group and saline group before the drug intervention

6個研究[16-21]比較了血糖濃度在開胸后右美托咪定組和對照組的差異。藥物干預后，進行手術操作時，血糖濃度存在異質性，故選用隨機效應模型，用WMD合并統計量。Meta分析顯示：開胸后右美托咪定組患兒較對照組血糖濃度低[WMD=-1.81，95%CI(-2.43，-1.19)，P<0.000 01]，差異有統計學意義。

3個研究[18-20]比較了腎上腺素在開胸后右美托咪定組和對照組的差異。藥物干預后，進行手術操作時，腎上腺素的濃度存在異質性，故選用隨機效應模型，用WMD合并統計量。Meta分析顯示：開胸后右美托咪定組患兒的腎上腺素比對照組腎上腺素低[WMD=-26.23，95%CI(-56.39，-3.92)，P<0.000 01]，差異有統計學意義。

3個研究[18-20]比較了去甲腎上腺素在開胸后右美托咪定組和對照組的差異。藥物干預后，進行手術操作時，去甲腎上腺素的濃度存在異質性，故選用隨機效應模型，用WMD合并統計量。Meta分析顯示：開胸后右美托咪定組患兒的腎上腺素比對照組去甲腎上腺素濃度低[WMD=-49.44，95%CI(-56.18，-42.70)，P<0.000 01]，差異有統計學意義。

2.2.4 漏斗圖分析 除開藥物干預前的時間點，將血流動力學和應激反應各時間點的相關指標做出漏斗圖(見圖3)。觀察漏斗圖的對稱性，以判斷可能的發表偏倚。通過肉眼觀察虛線兩側的點，發現比較對稱，說明偏倚較小，而各點相對比較集中于頂部，則更加說明偏倚小。

圖3 漏斗圖Figure 3 Funnel figure

3 討論

3.1 血流動力學分析

本文主要選取了血流動力學相關的兩個指標，平均動脈壓(MAP)和心率(HR)進行血流動力學的分析。不難發現，藥物干預前兩組間差異并沒有統計學意義，但是加入右美托咪定后，可以觀察到右美托咪定組較對照組平均動脈壓和心率均降低，差異有統計學意義。

3.2 應激反應分析

本文選取了血漿皮質醇(Cort)、血糖(Glu)、腎上腺素(E)、去甲腎上腺素(NE)這四個指標進行應激反應的分析。通過對比藥物干預前的血漿各指標濃度，可發現進行手術操作時，右美托咪定組各指標濃度比對照組低，差異有統計學意義。但由于研究數量較小，在收集數據時均只選取了開胸后這一時間點，故Meta分析所得到的結果價值有限，但仍有一定的參考價值，需對大樣本的RCT進行進一步的研究。

3.3 本研究的局限性

本研究選取的文獻大部分為低質量文獻，隨機化隱藏沒有很好地控制，并且給藥方式和劑量并沒有統一，可能存在選擇性偏倚。部分文獻盲法的缺乏，可能造成測量性偏倚。研究數目較少，可能影響結論的全面性和準確性。

綜上所述，右美托咪定可降低小兒心臟手術中的平均動脈壓和心率，也能降低血漿皮質醇、血糖、腎上腺素和去甲腎上腺素濃度，能較好地維持小兒心臟手術術中的循環穩定，較好地抑制術中的應激反應。但由于研究的局限性，臨床上小兒心臟手術應用右美托咪定仍需謹慎。

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Effects of dexmedetomidine on hemodynamics and stress reaction in pediatric patients undergoing cardiac surgery:a Meta analysis

WEI Yanian，WANG Long*，XIONG Qiong，ZHOU Qin，ZHOU Jun

(DepartmentofAnesthesiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China;*Correspondingauthor,E-mail:wanglongwhu@163.com)

ObjectiveTo evaluate the effects of dexmedetomidine on hemodynamics and stress reaction in pediatric patients undergoing cardiac surgery.MethodsRandomized controlled trials(RCTs)on the effects of dexmedetomidine on hemodynamics and stress response in pediatric cardiac surgery were searched from PubMed,CENTRAL,EMbase,the ISI Web of Knowledge Databases,VIP,CNKI,CBM and Wanfang database,and the retrieval time limit was from the date of establishment to 2016 October.The references of those RCTs were also searched by hand.According to the inclusion and exclusion criteria,the RCTs were screened and extracted by two reviewers independently,and Meta analysis was performed using RevMan 5.2 software.The intraoperative heart rates(HR),mean arterial pressure(MAP),serum cortisol(Cort)concentration,glucose(Glu),epinephrine(E),and norepinephrine(NE)between dexmedetomidine group and physiological saline group were compared.The results were expressed as mean(WMD),normalized mean(SMD),95% confidence interval(CI).ResultsEight studies involving 323 patients were included.In the aspect of hemodynamics,the heart rate and mean arterial pressure in dexmedetomidine group were significantly lower than those in saline group at 10 min after delivery,after the skin incision or after thoracotomy,and the difference was statistically significant.At 10 min after delivery,the WMD was -23.06 for heart rate[95%CI(-35.32，-10.79),P=0.000 2]and -13.76 for mean arterial pressure[95%CI(-18.34,-9.19),P<0.000 01].After the skin incision,the WMD was -32.84 for heart rate[95%CI(-39.43,-26.26),P<0.000 01]and -16.13 for mean arterial pressure[95%CI(-20.65，-11.60),P<0.000 01].After thoracotomy,the WMD was -14.88 for heart rate[95%CI(-20.02,-9.73),P=0.000 9]and -14.51 for mean arterial pressure[95%CI(-19.17，-9.84),P<0.000 01].In the aspect of stress reaaction,the concentration of serum cortisol,blood glucose,epinephrine and norepinephrine decreased after drug intervention,and the difference was statistically significant.The WMD was -269.01 for serum cortisol[95%CI(-457.71,-80.31),P<0.000 01],-1.81 for blood glucose[95%CI(-2.43,-1.19),P<0.000 01],-26.23 for epinephrine[95%CI(-56.39,-3.92),P<0.000 01],and -49.44 for norepinephrine[95%CI(-56.18,-42.70),P<0.000 01].ConclusionDexmedetomidine can reduce heart rate,mean arterial pressure and stress response in pediatric cardiac surgery.

dexmedetomidine； children； cardiac surgery； Meta-analysis

魏雅念，女，1992-03生，碩士

2016-11-08

R614

A

1007-6611(2017)03-0287-05

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.03.020