HIV/AIDS合并血小板減少患者HAART后血小板復常的特征及影響因素分析

戴國瑞，種雪靜，肖 江，徐 玲，汪 笛，郝 禹，趙紅心

HIV/AIDS合并血小板減少患者HAART后血小板復常的特征及影響因素分析

戴國瑞，種雪靜，肖 江，徐 玲，汪 笛，郝 禹，趙紅心

目的分析HIV/AIDS合并血小板減少患者在高效抗逆轉錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy, HAART） 后血小板的復常特征，探討影響復常的相關因素。方法采用回顧性分析，以2003年6月—2015年12月在北京地壇醫院進行抗病毒治療的132例HIV/AIDS合并血小板減少的患者為研究對象，分析患者HAART 4周和24周后血小板的復常率及基本特征。結果①132例患者中血小板輕度減少99例（75.00%），中度減少19例（14.39%），重度減少14例（10.61%）。患者HAART 4周、24周后血小板的復常率分別為63.9%、80.8%，差異具有統計學意義（P=0.003）。②單因素Logistic分析提示通過血液傳播（OR=4.632, P=0.024），合并HBsAg陽性（OR=3.829, P=0.024）及合并抗HCV陽性（OR=6.476, P=0.020）是影響血小板復常的因素，多因素Logistic分析提示合并HBsAg陽性（OR=4.345, P=0.027）是影響血小板復常的因素。結論HAART為HIV/AIDS合并血小板減少最有效的方法，盡早HAART可避免血小板持續降低。HBsAg陽性是影響血小板復常的主要因素。對于存在危險因素的患者應該給予重視，盡早做出干預措施。

艾滋病病毒感染者/艾滋病患者；血小板減少；高效抗逆轉錄病毒治療

AIDS流行以來，血小板（platelet, PLT）減少已經被認為是AIDS患者的常見癥狀。在高效抗逆轉錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy, HAART）引進之前，PLT減少的發生率為10%～30%[1-2]。在一定程度上PLT減少仍然是HIV感染的一項重要臨床結局[3]。PLT減少可能影響HIV/AIDS患者機體免疫重建，降低生存率并引起一些其他并發癥[4]。在合并PLT減少的HIV/AIDS患者中，HAART可有效恢復PLT計數[5]。該病的發生率在地區上存在較大差異，既往報道中發生率較低，所以容易被忽視。為了正確認識該病以及HAART后PLT的復常情況，本研究對在北京地壇醫院進行國家免費抗病毒治療的HIV/AIDS合并PLT減少的患者的基本情況進行分析，并進行隨訪，觀察PLT的復常情況，分析影響復常相關因素。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2003年6月—2015年12月就診于北京地壇醫院并接受國家免費HAART的132例成年HIV/AIDS合并PLT減少的患者作為研究對象，患者均符合HIV/AIDS診斷標準。排除標準：①孕婦；②年齡小于18周歲；③納入之前已開始服用抗病毒藥物。

1.2 診斷標準 根據外周血PLT計數的不同，PLT減少分為：輕度減少[（50～99）×109/L]，中度減少[（30～49）×109/L]，重度減少（＜30×109/L）[6]。PLT復常是指外周血PLT計數≥100×109/L。

1.3 研究方法 通過電子病歷系統采集入組患者HAART前的臨床資料、HAART 4周后的血常規、24周后的CD4+T細胞計數、病毒載量（viral load, VL）和PLT計數，并進行回顧性研究，描述患者基本特征，探討在HAART 24周后PLT的復常率及相關影響因素。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0對數據進行統計分析。計量資料采用±s及四分位數[中位數（Q1, Q3）]描述，計數資料用絕對數和構成比進行描述。組間構成比比較采用χ2分析，計量資料比較采用t檢驗或秩和檢驗。影響因素分析采用Logistic回歸分析，多因素Logistic分析采用向前逐步法。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者基本特征 ① 132例患者，年齡18～74歲，中位年齡為36（30, 46）歲。男性114例（86.36%），女性18例（13.64%）。10例（7.58%）通過輸血及單采血漿途徑感染；109例（82.58%）通過性傳播感染；13例（9.85%）感染途徑不明確或通過其他途徑感染。②HAART前CD4+T細胞中位數為126（37.00, 243.25）個/μl，其中86例（65.15%）CD4+T細胞＜200 個/μl。14例（10.61%）合并HBsAg陽性，7例（5.30%）合并抗HCV陽性。輕度減少99例（75.00%）；中度減少19例（14.39%）；重度減少14例（10.61%）。③132例患者中7例進行過激素、PLT輸注治療，其中3例加用丙種球蛋白治療。5例患者進行骨髓穿刺檢查，其中1例患者骨髓涂片提示巨核細胞增多，PLT減少；1例提示未見產板型巨核細胞，PLT明顯減少，巨核細胞成熟障礙；2例提示巨核細胞可見，PLT輕度減少；1例提示巨核細胞未見，PLT減少。

2.2 HAART后PLT的復常率 132例患者HAART 4周后，2例死亡，存活的130例中，122例有血常規結果，78例（63.9%）復常。HAART 24周后，105例（80.8%）復常。HAART 24周的復常率高于HAART 4周的復常率（χ2=8.971，P=0.003）。

2.3 PLT復常組與未復常組基本特征比較 HAART 24周后25例患者PLT未恢復正常，105例患者PLT恢復正常，將患者分為復常組與未復常組，如表1所示，2組之間性別、年齡、基線CD4+T細胞、基線VL、基線是否發生機會性感染、基線抗病毒方案含齊多夫定（Zidovudine, AZT)差異無統計學意義（P均＞0.05）；復常組基線PLT計數及4周后PLT計數要高于未復常組（P均＜0.05）；復常組通過血液傳播、HBsAg陽性及抗HCV陽性患者比例低于未復常組（P均＜0.05）。

2.4 影響PLT復常的相關因素分析 影響PLT復常的相關因素賦值詳見表2。Logistic回歸分析影響患者HAART后PLT復常的相關因素詳見表3。單因素Logistic分析提示通過血液傳播（OR=4.632，95%CI：1.219～17.601，P=0.024）、合并HBsAg陽性（OR=3.829，95%CI：1.192～12.302，P=0.024）及合并抗HCV陽性（OR=6.476, 95%CI：1.349～31.094, P=0.020）是影響PLT復常的相關因素，多因素Logistic分析提示合并HBsAg陽性（OR=4.345，95%CI：1.184～15.943， P=0.027）是影響PLT復常的相關因素。

3 討 論

HIV感染引起的血液系統異常受到廣泛關注。在無癥狀的HIV陽性患者中，PLT減少可以是首發的臨床表現[7]。WHO指出，PLT減少[無原因的貧血（血紅蛋白＜80 g/L）、中性粒細胞減少（＜0. 5×109/L）或慢性PLT減少（＜50×109/L ）]是成人HIV感染患者進展為AIDS臨床Ⅲ期的標志[8]。因此，醫療工作者必須重視HIV感染者血液系統的并發癥，并應在抗病毒治療前及治療中定期監測血常規。

研究發現，成人HIV感染患者HAART前PLT減少的發生率為3.93%，這與Shen[9]的研究中4.50%的PLT減少發生率較為接近。HIV相關PLT減少可能是病毒引起的造血干細胞增殖和分化抑制、巨核細胞分化異常和細胞因子異常調節的綜合因素導致的結果[10]。本研究發現大多數的PLT減少的患者在經過抗病毒治療后可以恢復，這與之前的報道一致[11]。病毒學指標常用來評價HAART療效，大多數患者在HAART 4周后觀察到血漿中VL水平可以下降1個log以上，在HAART 8～24周可以獲得病毒學抑制[11]。HAART 4周和24周的復常率分別為63.9%、80.8%。HAART 24周后PLT的復常率要大于4周，我們考慮有兩方面原因，一是24周后病毒學抑制率高，HIV對骨髓巨核細胞直接或間接抑制作用減弱，PLT增加；二是免疫功能的恢復。美國血液病協會發布的ITP治療指南推薦[12]：HIV/AIDS患者除非PLT極低或伴有嚴重的出血癥狀，否則在給予其他治療前，應優先考慮HIV相關的治療。在HIV相關治療后如果PLT持續降低或出現嚴重出血癥狀，可以給予激素、丙種球蛋白或PLT輸注等治療。

表1 HAART 24周后PLT復常組與未復常組基本特征比較Table 1 The characters of 2 groups after HAART 24 weeks

表2 影響PLT復常相關因素及賦值Table 2 The related factors and the assignment to each variables

在我國免費抗病毒治療的標準方案中，一線治療方案為2種核苷類反轉錄酶抑制劑和1種非核苷類反轉錄酶抑制劑。初治患者的一線方案主要是替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate, TDF）/AZT+拉米夫定（Lamivudine, 3TC）+依非韋倫（Efavirdine, EFV）/奈韋拉平（Nevirapine, NVP）。研究發現HAART在HIV相關性PLT減少患者中可以有效的升高PLT[7]。 Cretton等[13]的研究證明，在培養的肝細胞和線粒體中可以觀察到AZT的一個代謝產物3′-氨基-3′-脫氧胸苷，它對骨髓細胞具有毒性作用。由于AZT的骨髓抑制作用，很多臨床醫生在選擇抗病毒方案時更傾向于選擇TDF。本研究并未發現含AZT的方案對PLT復常的影響，可能與HIV/AIDS患者服藥方案以TDF+3TC+EFV為主有關。

HAART 24周后仍有19.23%的患者存在PLT異常，考慮可能是HIV病毒儲存庫及異常的免疫活化仍然存在。本研究通過2組間基本特征的比較發現經血液傳播途徑、HAART前PLT計數、HAART 4周時PLT計數、HBsAg陽性及抗HCV陽性在2組間的差異具有統計學意義。多因素Logistic回歸分析提示HBsAg陽性是影響PLT復常的危險因素。在HIV感染者中HIV可以導致乙型肝炎活動，有研究在慢性乙型肝炎患者中發現PLT的異常產生及破壞[14-15]。AIDS患者PLT減少的程度常和臨床癥狀不相符，PLT計數很低但無明顯的出血傾向。因此，臨床工作者應結合流行病學史和血常規，篩查HIV/AIDS合并PLT減少的患者，并盡快啟動HAART進行干預。

表3 Logistic 回歸分析影響PLT復常的相關因素Table 3 Logistic regression analysis results of PLT normalization related factors

本研究由于抗HCV陽性和HBsAg陽性例數很少，也可能影響多因素分析結果，既往研究報道在HIV感染患者中HCV感染與PLT減少的發生有關，而且PLT減少可以發生在臨床上無明顯肝臟疾病或脾功能亢進的患者，HIV相關性PLT減少可以因HCV感染及干擾素治療引起的骨髓抑制而加重[16]。本研究多因素分析并未發現這一點，所以在以后研究中應注意這種情況。

本研究在入組患者的地域、人口學資料上具有一定的局限性，且結果無法衡量所有HIV/AIDS患者合并PLT減少癥HAART后的PLT的復常情況，但對臨床工作仍具有一定參考意義。合并乙型肝炎是影響PLT復常的危險因素，應該重視這部分患者，及早采取干預措施。PLT越低的患者恢復越困難，臨床工作者應該對輕度PLT減少的患者加強監測頻次，必要時給予預防措施。在HIV/AIDS合并PLT減少的患者中及時開展HAART，可有效復常PLT。今后的研究應該從機制入手，進一步對HIV/AIDS發生PLT減少的機制及影響復常的因素進行研究。

[1] Bello JL, Burgaleta C, Magallon M, et al. Hematological abnormalities in hemophilic patients with human immunodeficiency virus infection ［J］. Am J Hematol, 1990, 33(4):230-233.

[2] Dikshit B, Wanchu A, Sachdeva RK, et al. Profile of hematologicalabnormalities of Indian HIV infected individuals[EB/OL]. [2016-11-01]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2741436. DOI: 10.1186/1471-2326-9-5.

[3] Marks KM, Clarke RM, Bussel JB, et al. Risk factors for thrombocytopenia in HIV-infected persons in the era of potent antiretroviral therapy［J］. J Acquir Immune Defic Syndr, 2009, 52(5):595-599.

[4] Wachtman LM, Skolasky RL, Tarwater PM, et al. Platelet decline: an avenue for investigation into the pathogenesis of human immunodeficiency virus -associated dementia［J］. Arch Neurol, 2007, 64(9):1264-1272.

[5] Vannappagari V, Nkhoma ET, Atashili J, et al. Prevalence, severity, and duration of thrombocytopenia among HIV patients in the era of highly active antiretroviral therapy［J］. Platelets, 2011, 22(8):611-618.

[6] Veneri D, Franchini M, Randon F, et al. Thrombocytopenia: a clinical point of view［J］. Blood transfus, 2009, 7(2):75-85.

[7] Scaradavou A . HIV-related thrombocytopenia ［J］. Blood Rev, 2002, 16(1):73-76.

[8] International C. Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection: recommendations for a public health approach［R］. Geneva : WHO, 2013.

[9] Shen Y, Wang J, Wang Z, et al. A cross-sectional study of leukopenia and thrombocytopenia among Chinese adults with newly diagnosed HIV/AIDS［J］. Biosci Trends, 2015, 9(2):91-96.

[10] Gibellini D, Clò A, Morini S, et al. Effects of human immunodeficiency virus on the erythrocyte and megakaryocyte lineages［J］. World J Virol, 2013, 2(2):91-101.

[11] Vannappagari V, Nkhoma ET, Atashili J, et al. Prevalence, severity, and duration of thrombocytopenia among HIV patients in the era of highly active antiretroviral therapy［J］. Platelets, 2011, 22(8):611-618.

[12] Neunert C, Lim W, Crowther M, et al. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia［J］. Blood, 2011, 117(16):4190-4207.

[13] Cretton EM, Xie MY, Bevan RJ, et al. Catabolism of 3'-azido-3'-deoxythymidine in hepatocytes and liver microsomes, with evidence of formation of 3'-amino-3'-deoxythymidine, a highly toxic catabolite for human bone marrow cells［J］. Mol Pharmacol, 1991, 39(2):258-266.

[14] Wang X, Jiang W, Li F, et al. Abnormal platelet kinetics are detected before the occurrence of thrombocytopaenia in HBV-related liver disease［J］. Liver Int, 2014, 34(4):535-543.

[15] 毛霖，李武，汪習成. HIV/HBV合并感染研究進展［J］. 傳染病信息，2014，28(2):126-128.

[16] Lo Re V 3rd, Kostman JR, Amorosa VK. Management complexities of HIV/hepatitis C virus coinfection in the twenty-first century［J］. Clin Liver Dis, 2008, 12(3):587-609.

（2016-12-01收稿 2016-12-22修回）

（本文編輯 胡 玫）

Analysis on the normalization rate of thrombocyte counts and related factors in HIV/AIDS patients with thrombocytopenia after HAART

DAI Guo-rui, CHONG Xue-jing, XIAO Jiang, XU Ling, WANG Di, HAO Yu, ZHAO Hong-xin*
Department One of Infectious Diseases, Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University; Beijing Institute of Infectious Diseases of Combination of Chinese Traditional and Western Medicine, 100015, China
*Corresponding author, E-mail:13911022130@163.com

ObjectiveTo analyze the normalization characteristics of thrombocyte on HIV/AIDS patients with thrombocytopenia after the HAART given to them, and to investigate the influence factors.MethodsTotal of 132 HIV/AIDS patients with thrombocytopenia hospitalized in Ditan hospital from June 2003 to December 2015 were treated by HAART. The normalization rate of thrombocyte and its characteristics were analyzed retrospectively on the time of 4 weeks and 24 weeks after the HARRT.ResultsAmong 132 patients, 99 (75.00%) were mild thrombocytopenia, and 19 (14.39%) and 14 (10.61%) were moderate and sever thrombocytopenia, respectively. The normalization rate of platelet was 63.9% and 80.8% respectively after the patients having received HAART for 4 weeks and 24 weeks. The difference was statistically significant (P=0.003). Univariate logistic regression analysis suggested that the transmission via blood(OR=4.632, P=0.024), HBsAg positive(OR=3.829, P=0.024) and anti-HCV positive(OR=6.476, P=0.020) were related factors of the normalization of PLT. Multivariate logistic regression analysis suggested that HBsAg positive(OR=4.345, P=0.027) influenced the normalization of PLT.ConclusionsHARRT is the most effective treatment to the HIV/AIDS patients with thrombocytopenia, and the timely initiation of HAART can avoid the continuous decrease of thrombocyte. HBsAg positive is the main factor to affect the normalization of PLT. Adequate attention should be given to the patients with risk factors, and intervention should be implemented in time.

HIV/AIDS; thrombocytopenia; HAART

R512.91

A

1007-8134(2017)01-0029-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.01.010

國家自然科學基金（81371804）；2014年首都衛生發展科研專項項目（2014-2-2173）；感染病科國家臨床重點?？平ㄔO項目

100015，首都醫科大學附屬北京地壇醫院感染一科北京市中西醫結合感染性疾病研究所（戴國瑞、種雪靜、肖江、徐玲、汪笛、趙紅心），首都醫科大學附屬北京地壇醫院傳染病研究所（郝禹）

趙紅心，E-mail:13911022130@163.com