PTX3水平在慢性腎臟病中的意義及與心血管事件危險(xiǎn)因素的相關(guān)性①

胡 月，劉艷姝，彭 玲

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，黑龍江 佳木斯 154003)

PTX3水平在慢性腎臟病中的意義及與心血管事件危險(xiǎn)因素的相關(guān)性①

胡 月，劉艷姝，彭 玲

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，黑龍江 佳木斯 154003)

目的：探討慢性腎臟病(CKD)患者血漿五聚素3(pentraxin3,PTX3)水平與腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)及與傳統(tǒng)心血管事件危險(xiǎn)因素的相關(guān)性。方法：隨機(jī)選取無(wú)心血管事件的CKD3期患者20例(A組), 無(wú)心血管事件CKD4期組20例(B組), 無(wú)心血管事件CKD5期組(C組)20例，在選取同期健康對(duì)照組20例(D組),用簡(jiǎn)化的MDRD公式計(jì)算各組的GFR,再將各期在6個(gè)月內(nèi)有無(wú)發(fā)生心血管事件分為心血管事件組(23例)和非心血管事件組(37例)，常規(guī)檢測(cè)各組總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)。酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測(cè)白介素6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平、N端前腦鈉肽(NT-ProBNP)。結(jié)果：A、B、C三組中PTX3明顯高于D組(P<0.05),心血管事件組PTX3、hs-CRP、TNF-α、IL-6高于非心血管事件組(P<0.05),相關(guān)性分析示PTX3與GFR成負(fù)相關(guān)(r=-0.46，P<0.01),PTX3與IL-6(r=0.45，P<0.0001)、CRP(r=0.41，P<0.01)、TNF-α(r=0.23，P<0.05)成正相關(guān)、PTX3與BNP呈正相關(guān)(r=0.497，P<0.01)。高PTX3可導(dǎo)致慢性腎臟病患者的全因死亡率和心血管事件升高,其預(yù)測(cè)意義優(yōu)于CRP。結(jié)論：CKD患者體內(nèi)存在廣泛的微炎癥狀態(tài),CKD患者隨著GFR的下降PTX3逐漸升高，與微炎癥狀態(tài)和心血管事件的發(fā)生相關(guān)，PTX3在預(yù)測(cè)心血管事件和慢性腎臟病患者全因死亡率方面優(yōu)于傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素。

血漿五聚素3;慢性腎臟病;心血管事件;微炎癥

慢性腎臟病患者體內(nèi)存在相關(guān)的低水平的微炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激及心血管疾病等一系列的并發(fā)癥[1]。心血管事件是ESRD的發(fā)病率和死亡率的主要原因，可導(dǎo)致50%的死亡。局部炎癥的發(fā)生可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成、斑塊的穩(wěn)定性下降引發(fā)急性冠脈綜合征等并發(fā)癥。因此發(fā)現(xiàn)可以反應(yīng)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的炎癥生物標(biāo)志物認(rèn)為是預(yù)測(cè)心血管事件的一個(gè)重要的方法。心血管事件的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素包括年齡、性別、吸煙史、高血壓、糖尿病、膽固醇(cholesterol，CHOL)、甘油三酯(Triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)。CKD患者各期均存在一定程度的微炎癥狀態(tài)，與微炎癥相關(guān)的指標(biāo)包括C反應(yīng)蛋白(C-reactiveProtein，CRP)，白細(xì)胞介素1(IL-1)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等。本研究意在探討PTX3在慢性腎臟病各期中的意義，并與心血管事件的傳統(tǒng)指標(biāo)相比較，探討其是否對(duì)慢性腎臟病患者心血管事件具有預(yù)測(cè)意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本實(shí)驗(yàn)選取我院2014～2015年門(mén)診和住院處無(wú)心血管事件非血透CKD3～5期患者60例(男：30例，女：30例)，年齡(53±18)歲(19～70歲)，根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)水平分為CKD3期組20例(A組),CKD4期組20例(B組),CKD5期組(C組)20例,在選取同期健康對(duì)照組20例(D組)。再根據(jù)6個(gè)月內(nèi)有無(wú)發(fā)生心血管事件分為心血管事件組(23例)和非心血管事件組(37例)，排除標(biāo)準(zhǔn)為：年齡<18歲或>70歲、嚴(yán)重的心力衰竭，肝臟疾病、肺部疾病、嚴(yán)重性感染、敗血癥、惡性腫瘤、活動(dòng)性結(jié)核、系統(tǒng)性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腹透、血透、腎移植轉(zhuǎn)為血透者。存在心血管事件的標(biāo)準(zhǔn)為六個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)下列癥狀者：病史、臨床表現(xiàn)、和/或發(fā)現(xiàn)心臟、腦血管的中風(fēng)，和/或外周血管疾病，心電圖顯示ST段壓低、T波地平的患者。對(duì)照組是隨機(jī)選取的門(mén)診體檢20例(男13例，女7例)，年齡20～78歲。除了不愿參加實(shí)驗(yàn)外沒(méi)有排除標(biāo)準(zhǔn)。研究結(jié)束后的6月內(nèi)患者的再入院率和死亡率作為其對(duì)疾病預(yù)測(cè)意義的指標(biāo)。6月內(nèi)再入院19例，死亡4例。

1.2 研究方法

門(mén)診患者第二日清晨空腹12h后采靜脈血，入院患者空腹12h后于第二日清晨采靜脈血，常規(guī)檢測(cè)尿素氮、肌酐，樣本離心(4000r/min，10min)后在-70℃保存待用，用簡(jiǎn)化MDRD公式計(jì)算各組GFR。TC、TG、HDL、膽固醇和甘油三酯的測(cè)定采用標(biāo)準(zhǔn)酶催法測(cè)定。PTX3、CRP、BNP、IL-6、TNF-α采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定。試劑購(gòu)買于哈爾濱百杰斯生物公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0。計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)兩組之間的連續(xù)變量的比較采用非配對(duì)t檢驗(yàn)、方差分析,用Pearson單因素直線回歸分析各參數(shù)之間的相關(guān)性。多變量回歸分析評(píng)估因變量和變量之間的相關(guān)性，采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)反應(yīng)生物標(biāo)志物對(duì)疾病的預(yù)測(cè)意義。

2 結(jié)果

2.1PTX3、CRP、TNF-α、IL-6在A、B、C三組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其數(shù)值隨著CKD分期的增加而增加。見(jiàn)表1。

A組B組C組D組PPTX3(ng/mL)2．993±1．13a4．189±1．24ab6．305±1．65abc1．831±1．054<0．05CRP(mg/L)2．840±1．07a4．119±1．22ab6．370±1．67abc1．525±1．193<0．05TNF-α(pg/mL)5．199±1．91a8．099±2．41ab10．300±2．69abc3．100±1．78<0．05IL-6(pg/mL)2．781±1．95a4．238±2．12ab6．657±2．176abc1．879±1．57<0．05

與對(duì)照組比較，aP<0.05；與A組比較，bP<0.05；與B組比較，cP<0.05；與C組比較，dP<0.05。

2.2 伴有心血管事件組PTX3、CRP、BNP、TNF-α較不伴有心血管事件組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

伴心血管事件組不伴心血管事件組PPTX3(ng/mL)3．820±1．625．171±1．99<0．05CRP(mg/L)3．780±1．685．107±2．05<0．05TNF-α(pg/mL)6．652±2．519．081±3．28<0．05BNP(pg/mL)221．34±81．23388．12±89．91<0．05

2.3 相關(guān)性分析

慢性腎臟病患者中PTX3與肌酐清除率呈負(fù)相關(guān);(r=-0.702，P<0.01)，PTX3與BNP呈正相關(guān)(r=0.497，P<0.01)。

2.4ROC曲線下面積

慢性腎臟病患者中伴心血管事件者PTX3的ROC曲線下面積0.781，置信區(qū)間0.716～0.905，根據(jù)尤登指數(shù)，PTX3的臨界值為4.145ng/mL，敏感度為80%，特異性為82%。BNP的ROC曲線下面積為0.761，置信區(qū)間0.669～0.853，P<0.01，臨界值為200pg/mL，敏感度為63.6%特異性為82.7%。CRP的ROC曲線下面積為0.640(P<0.05)，臨界值為3.33mg/L，敏感度和特異性為60.1%和62%。PTX3對(duì)患者6月內(nèi)生存率的預(yù)測(cè)意義優(yōu)于BNP及CRP。

3 討論

Pentraxins家族是一個(gè)急性反應(yīng)期蛋白，表現(xiàn)著強(qiáng)烈的物種間同源性[2]。C反應(yīng)蛋白(CRP)和血清淀粉樣物質(zhì)P(SAP)是短鏈五聚素，在炎癥因子IL-6的刺激下由肝臟產(chǎn)生。PTX3是的長(zhǎng)鏈五聚素，在炎癥因子的刺激下可以被多種細(xì)胞產(chǎn)生，主要有上皮細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、單核細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞系等。地塞米松、1，25二羥維生素D3、前列腺素E2被認(rèn)為是抑制樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生PTX3[3]本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明非血液透析的CKD患者血漿PTX3水平的升高。伴有心血管事件的CKD患者血漿PTX3顯著升高，并與GFR成負(fù)相關(guān)。研究表明PTX3與GFR呈負(fù)相關(guān)，伴隨著GFR下降PTX3逐漸的升高。可以解釋為隨著腎功能的惡化，對(duì)PTX3的清除率下降(PTX3分子量為40.6KD)。也可以解釋為隨著腎功能的下降受外周組織炎癥因子及氧化應(yīng)激的刺激PTX3的合成增加或釋放減少[4]。NautaAJetal[5]研究表明PTX3主要表達(dá)在系膜細(xì)胞及腎臟的纖維母細(xì)胞和近曲小管細(xì)胞中,由炎癥因子的刺激下產(chǎn)生PTX3。產(chǎn)生的PTX3與C1q相互作用引起固有免疫反應(yīng)，參與慢性腎臟病的發(fā)生和發(fā)展。炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化及心血管事件經(jīng)常是在慢性腎臟病患者中同時(shí)存在。在本實(shí)驗(yàn)中，PTX3在CKD5期及心血管事件、微炎癥狀態(tài)同時(shí)存在時(shí)顯著升高[6]。前炎癥因子可以上調(diào)上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的PTX3的表達(dá)。PTX3的升高可以增加斑塊的不穩(wěn)定性[7]，隨著慢性腎臟病的進(jìn)展，毒素和一些代謝廢物的潴留可加強(qiáng)機(jī)體整體的炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生,導(dǎo)致惡性循環(huán).。

本實(shí)驗(yàn)的另一個(gè)新穎的發(fā)現(xiàn)是PTX3對(duì)6個(gè)月內(nèi)患者的全因死亡率的預(yù)測(cè)意義。有實(shí)驗(yàn)表明PTX3和CRP對(duì)心肌梗死后3個(gè)月的全因死亡率有獨(dú)立的預(yù)測(cè)意義[8]。在血液透析過(guò)程中PTX3也快速的升高并影響其他的炎癥因子。在動(dòng)脈粥樣硬化損傷部位發(fā)現(xiàn)PTX3的高表達(dá)，預(yù)測(cè)著PTX3可能參與動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過(guò)程。本實(shí)驗(yàn)采用ROC曲線下面積來(lái)說(shuō)明PTX3對(duì)心血管事件的預(yù)測(cè)意義優(yōu)于CRP及BNP。

本實(shí)驗(yàn)表明在慢性腎臟病非透析患者中PTX3隨著疾病的進(jìn)展呈升高趨勢(shì)，并與GFR呈負(fù)相關(guān)，同樣，在伴隨心血管事件和炎癥中PTX3也顯著升高。最后，PTX3在預(yù)測(cè)慢性腎臟病患者全因死亡率的意義優(yōu)于CRP及BNP。本實(shí)驗(yàn)采用交叉研究、樣本量較小、患者的預(yù)后意義采用死亡和再入院率進(jìn)行評(píng)估，這將會(huì)掩蓋PTX3在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用，尚需要進(jìn)一步研究PTX3是否僅是慢性腎臟病患者的一個(gè)炎癥因子或其在動(dòng)脈粥樣硬化病理生理中的作用，例如其激活補(bǔ)體反應(yīng)及促進(jìn)凝血瀑布等作用。

[1]SchaefferEM.Re:ThehumoralpatternrecognitionmoleculePTX3isakeycomponentofinnateimmunityagainsturinarytractinfection[J].JUrol,2015, 193(1): 151-152

[2]SchaefferEM.Re:ThehumoralpatternrecognitionmoleculePTX3isakeycomponentofinnateimmunityagainsturinarytractinfection[J].JUrol，2015, 193(1): 151-152

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The association of plasma pentraxin 3 in chronic kidney disease and the correlation among traditional risk factors in CVD

HUYue,LIUYan-shu,PENGLing

(Renal Department, the First Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154003,China)

Objective: To investigate the association of plasma pentraxin 3 in chronic kidney diseases (CKD) and the correlation among traditional risk factors in CVD.(cardiovascular disease). Methods: Plasma protein pentraxin 3 concentrations were analyzed in relation to GFR, inflammation factors, cardiovascular disease risk factors in 60 patients with stages 3 to 5 non-dialysis chronic kidney disease. Every stage was divided into non-CVD group and CVD group according to cardiovascular event or not in 6 months. 20 control subjects were selected in the same period. Blood serum cholesterol, Triglyceride, HDL with routine measured.PTX3, CRP, TNF-α, IL-6, NT- ProBNP were detected by ELISA. Results: The protein pentraxin 3 concentrations in A、B、C groups with chronic kidney disease were higher than in control subjects. PTX3, CRP, TNF-α, IL-6 were higher in CVD group than non-CVD group. Serum lipids present no relationship within groups. PTX3 correlated negatively with GFR(r=-0.46，P<0.01),positivelywithIL-6(r=0.45,P<0.01),hs-CRP(r=0.41,P<0.01),TNF-α(r=0.23,P<0.05).Patientswithhighproteinpentraxin3hadhigherall-causeandcardiovascularmortalitywhichwassimilartoIL-6andbetterthanhs-CRP. Conclusion：A constellation of chronic low-grade inflammation, oxidative stress, and cardiovascular disease are present in a large proportion of patients with advanced chronic kidney disease. Plasma protein pentraxin 3 increases as GFR declines and is associated with the presence of cardiovascular disease. Furthermore, in patient with chronic kidney disease, elevated PTX3 predicted CVD incidence was better than traditional risk factors.

pentraxin3;chronic kidney diseases;cardiovascular disease;chronic low-grade inflammation

佳木斯大學(xué)研究生科技創(chuàng)新理科面上項(xiàng)目，編號(hào)：LM2014_025。

胡月(1990～)女，黑龍江佳木斯人，在讀碩士研究生 。

劉艷姝(1971～)女，黑龍江佳木斯人，碩士，副主任醫(yī)師，副教授,碩士研究生導(dǎo)師。E-mail:liuyanshu1015@sina.com。

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1008-0104(2017)01-0053-02

2015-12-02)