補腎健脾方內服治療膝重度骨關節炎的隨機對照研究

王海雄 桑志成,2 溫建民 閆 立 孫永生 胡海威

(1 中國中醫科學院望京醫院骨關節二科，北京，100102； 2 中國中醫科學院博士后科研流動站，北京，100700)

補腎健脾方內服治療膝重度骨關節炎的隨機對照研究

王海雄1桑志成1,2溫建民1閆 立1孫永生1胡海威1

(1 中國中醫科學院望京醫院骨關節二科，北京，100102； 2 中國中醫科學院博士后科研流動站，北京，100700)

目的：評價補腎健脾方內服治療重度膝骨關節炎(KOA)的臨床療效。方法：將60例重度KOA患者隨機分為治療組32例對照組28例。對照組采用健康教育、功能鍛煉及藥物洛索洛芬鈉片和鹽酸氨基葡萄糖膠囊口服，治療組在對照組基礎上加用補腎健脾方內服。2組均以2周為1個療程。同時采用WOMAC骨性關節炎指數量表及ISOA膝骨關節炎嚴重程度指數量表在治療前后進行評分，并根據評分下降比例評價療效。結果：根據WOMAC量表評價療效，治療組總有效率為78.13%，對照組為53.57%，根據ISOA量表，2組有效率分別為81.25%、78.57%。2組患者癥狀及體征、最大步行距離及日常生活難度評分治療后均較治療前明顯下降,差異均有統計學意義(P<0.01)；治療后組間比較,最大步行距離評分治療組優于對照組，差異有統計學意義(P>0.05)。結論：補腎健脾方內服能有效改善膝重度骨關節炎病情。

重度；膝骨關節炎；補腎健脾方；中藥；隨機對照

膝骨關節炎(Knee Osteoarthritis，KOA)是骨關節科多發病、常見病，患者主要為中老年人。在我國，由于對KOA缺乏相應的健康宣教，就診時大多患者病變已發展到中期甚至晚期，慢性進行性的關節腫痛、畸形和活動受限表現突[1]。其中一部分患者采取保守療法，病情也能得到一定程度的改善。導師桑志成臨床使用自擬補腎健脾方治療重度KOA取得了一定的療效和患者的好評，為了進一步評價其臨床療效，我們開展了補腎健脾方內服治療重度KOA的隨機對照研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年4月至2015年4月在中國中醫科學院望京醫院骨關節二科門診就診的重度KOA患者，女51例，男9例，共60例。按照隨機數字表法分為治療組32例，對照組28例，2組患者在年齡、病程、體重、體重指數、ISOA評分、WOMAC評分方面比較均無統計學意義(P>0.05)，具有相似的基線水平。年齡、體重、體重指數數據符合正態分布，采用獨立樣本t檢驗；病程、ISOA量表、WOMAC量表評分數據不符合正態分布，采用非參數秩和檢驗。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 診斷標準 根據中華醫學會風濕病學分會2010年膝OA分類標準[2]。臨床標準：1)近1月大多數時間有膝關節疼痛；2)有骨摩擦音；3)晨僵時間≤30分鐘；4)年齡≥38歲；5)有骨性膨大。滿足1)+2)+3)+4)條，或1)+2)+5)條或1)+4)+5)條，可診斷為KOA。臨床+放射學+實驗室標準：1)1個月大多數時間有膝關節疼痛；2)X線片提示有骨贅形成；3)關節液檢查符合OA；4)年齡≥40歲；5)晨僵時間≤30 min；6)有骨摩擦音。滿足1)+2)條或1)+3)+5)+6)條或1)+4)+5)+6)條者可診斷為KOA。

1.3 納入標準 1)符合膝骨關節炎的診斷標準；2)年齡≥46歲，≤80歲；3)Kellgren-Lawrence放射診斷學分級為III級及IV級者；4)膝骨關節炎嚴重性指數(ISOA)評分≥8分者；5)自愿加入本研究并對研究人員的觀察和評價具有良好的依從性；6)簽署知情同意書者。

1.4 排除標準 1)有炎性關節炎、痛風、急性膝關節創傷或其他關節炎(無軟骨改變)、半月板撕裂、韌帶損傷、關節內骨折者；2)合并心腦血管、肝、腎以及造血系統等嚴重原發性疾病患者，精神病、惡性腫瘤、皮膚感染患者；3)既往對本研究用藥有過敏史者；4)不能按照本研究方案接受相關治療及按期復診者；5)過去1個月內因膝關節疼痛而行治療者；6)未填寫知情同意書者。

1.5 治療方法 2組患者均采取健康教育及功能鍛煉，針對患者具體情況，采取發放宣傳冊頁、門診教育及接受患者門診、電話咨詢等方式，并在門診就診時指導患者學習股四頭肌肌力鍛煉方法。在此基礎上采用藥物治療。

1.5.1 對照組 采用關節軟骨保護劑鹽酸氨基葡萄糖(山西中遠威藥業有限公司，國藥準字H20020306，商品名：葡立，規格0.24 g，30粒)口服，2粒/次，3次/d，非甾體抗炎藥洛索洛芬鈉片(第一三共制藥(上海)有限公司生產，國藥準字H20030769，商品名：樂松，規格：60 mg,3片)口服，1片/次，3次/d，于飯后服。

1.5.2 治療組在對照組用藥基礎上聯合采用補腎健脾方內服，1劑/d，分2次早晚飯后溫服。藥物統一采用顆粒劑配方，由中國中醫科學院望京醫院顆粒劑藥房配制。基本處方如下：生黃芪20 g，茯苓10 g，炒白術9 g，炙甘草6 g，川芎10 g，當歸9 g，炒白芍20 g，山茱萸10 g，牛膝10 g，桑寄生10 g，杜仲10 g，枸杞子15 g，延胡索10 g，陳皮9 g，獨活9 g。臨床隨癥加減，腰膝酸軟、下肢畏寒甚者另加益智仁、菟絲子、續斷等，舌苔白膩者選用生薏苡仁、砂仁等，神疲乏力、手足心熱及舌胖有齒痕者重用生黃芪，另選用山藥、北沙參、麥冬等，關節腫痛者選用黃柏、蒼術、萆薢等，下肢拘攣甚者選用威靈仙、路路通等藥，并視患者內科情況酌情加減藥物及用量。

1.6 療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002年版)[3]中骨關節炎療效標準，通過治療前后體征變化和應用尼莫地平法計算WOMAC量表及ISOA量表評分下降百分率來評定整體療效。公式(尼莫地平法)：[(治療前評分-治療后評分)/治療前評分]×100%。痊愈：疼痛等癥狀消失，關節活動正常，積分減少大于或等于95%；顯效：疼痛等癥狀消失，關節活動不受限，積分減少大于或等于70%，小于95%；有效：疼痛等癥狀基本消失，關節活動輕度受限，積分減少大于或等于30%，小于70%；無效：疼痛等癥狀及關節活動無明顯改善，積分減少小于30%。

1.7 統計學方法 研究所得數據均應用SPSS 19.0統計軟件包分析處理。計數資料的統計描述采用百分數，計量資料的統計描述采用均數±標準差；計數資料的組間比較采用χ2檢驗,計量資料的組內及組間比較視是否符合正態分布采用t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗。統計結果以P>0.05為差異無統計學意義，P<0.05為差異有統計學意義，以P<0.01為差異有顯著統計學意義。

表2 WOMAC量表療效分組評價(n,%)

注：經卡方檢驗，2組總有效率比較有統計學意義(P=0.044<0.05)，治療組療效優于對照組。

表3 ISOA量表療效分組評價(n,%)

注：經卡方檢驗，2組總有效率比較無統計學意義(P=0.074>0.05)，說明治療組療效不優于對照組。

表4 2組患者治療前后WOMAC量表評分比較

注：與治療前比較，**P<0.01，差異有顯著統計學意義。

表5 2組患者治療前后ISOA量表評分比較

注：與治療前比較**P<0.01，差異有顯著統計學意義。與對照組比較*P<0.05，差異有統計學意義。

2 結果

WOMAC量表療效分組評價，見表2；ISOA量表療效分組評價，見表3；2組患者治療前后WOMAC量表評分情況，見表4；2組患者治療前后ISOA量表評分情況，見表5。

3 討論

3.1 中醫對膝骨關節炎的認識 膝骨關節炎以膝關節疼痛、腫脹、活動受限、畸形為主要表現，古代醫籍中無此病名，現代研究多根據臨床癥狀歸于痹病范疇，以膝痹病為名論治。《濟生方·痹》認為：“皆因體虛，腠理空疏，受風寒濕氣而成痹也”。另《張氏醫通》亦載：“膝為筋之府，膝痛無有不因肝腎虛者，虛則風寒濕氣襲之”。《類證治裁·痹證》載：“諸痹……良由營衛先虛，腠理不密，風寒濕乘虛內襲。正氣為邪阻，不能宣行，因而留滯，氣血凝澀，久而成痹。”王燾《外臺秘要》中將痹病稱為白虎病，其中所說：“白虎病者，大都是風寒濕之毒，因虛所致，袒于骨節間，或在四肢，肉色不變，其疾晝靜而夜發，發則徹髓，痛如虎之嚙，故名白虎病也”。《醫宗必讀》曰：“有寒濕，有風熱，有挫閃，有瘀血，有滯氣，有痰積，皆標也；腎虛，其本也”。《古今醫鑒》曰：“痹因無精內虛，腎陽不足，感受外邪，不能祛散，搏于經脈，留于關節或內注筋骨所致。”因諸醫籍均論證了內因為虛，與外因相作用發為痹病，本虛為其根本。現代醫家對本病病機亦進行了研究，袁普衛等[4]總結為肝腎兩虧、氣血雙虛、筋骨不堅；惠礽華等[5]認為虛、瘀、邪同為重要病機；謝兵等[6]指出以筋痹為主時應該通過調理肝脾來強健筋肉以束骨，骨痹為主時應該以補腎為主兼調理肝脾；楊仁軒[7]總結鄧晉豐教授治療膝痹病經驗，鄧教授亦認為本病病機為本虛標實，虛瘀互結，因邪而發，先虛后痹，虛痹并存。雖然膝痹病致病因素多樣，病理改變復雜，但其為本虛標實之證，本質為腎虛，大多醫家均持一致意見。

3.2 補腎健脾方立方 依據導師桑志成主任醫師通過對古代文獻的研究，結合多年膝骨關節炎臨床治療經驗，認為長期勞損是膝骨關節炎發病的重要因素，《黃帝內經·素問·宣明五氣篇》中有“久坐傷肉，久立傷骨，久行傷筋”之論，人體肢體關節的運動，肌肉的舒縮功能為其一，另外筋在肌肉、骨節之間起協同作用，故言“宗筋主束骨而利機關也”，肌肉、筋、骨共同維持關節的正常功能，現代生活長期不當的坐位及過量或不當的行走、站立累積勞損引起關節部位的疼痛，進而出現功能障礙、畸形。脾主肌肉四肢，肝主筋，腎主骨。脾胃為水谷之海，氣血生化之源，脾胃健旺，化源充足，氣血充盈，則肝有所滋，肌肉、筋、骨有所濡養。現代生活飲食結構的改變，多肥甘厚膩，脾極易為濕所困，或素體脾胃虛弱，則氣血生化乏源，化源不足，肌肉、筋、骨失其所養，而致肢體關節軟弱無力，甚至廢用。氣血生化不足，運行無力，瘀血阻滯局部，而致關節疼痛。中老年患者隨著年齡增長，伴隨著肝腎虧虛。總結出脾腎兩虛為膝重度骨關節炎的基本病機，主要特點為本虛標實、虛實夾雜，本虛為核心，夾以血瘀、水濕等之實，其發病過程與脾、肝、腎三臟密切相關，治則以補腎健脾，益氣活血為主。

3.3 補腎健脾方內服療效分析

3.3.1 系統化保守治療能有效改善重度KOA病情《骨關節炎診斷及治療指南2010》[2]指出，本病治療目的在于緩解疼痛、阻止和延緩疾病的進展、保護關節功能、改善生活質量，治療原則以非藥物治療聯合藥物治療為主。就重度KOA患者而言，疼痛、關節功能下降及生活能力下降表現突出，人工膝關節置換術是治療重度KOA最有效、最成功的方法之一[8]；臨床中仍有許多重度KOA患者拒絕或因各種原因而不能采取手術治療。本研究以健康教育、功能鍛煉、心理疏導為基礎，藥物以鹽酸氨基葡萄糖膠囊及非甾體抗炎藥洛索洛芬鈉片口服，治療組同時服用補腎健脾中藥，無論治療組還是對照組，均有效改善了患者疼痛、僵硬癥狀及生活能力。

3.3.2 系統化保守治療聯合應用中藥更能改善重度KOA患者生活能力對于重度KOA的治療，提高患者的生活能力當為首要任務，患者生活能力受膝關節疼痛、關節活動度、局部肌肉力量、身體整體狀況、生活環境、心理狀態等多因素影響，本節對本研究所可能影響到的因素及對生活能力的改善進行討論分析。本研究系統化保守治療中選擇前體型苯丙酸類非甾體抗炎藥洛索洛芬鈉片以消炎鎮痛，李勝光等[9]研究發現洛索洛芬鈉片對KOA休息時痛、活動痛等指標的有效率均超過70%，起效快，不良反應率低；本研究2組治療后各量表疼痛評分均有明顯下降，疼痛得到明顯緩解，包括疼痛頻率、疼痛程度及夜間休息痛。同時，補腎健脾方中藥味延胡索據《本草綱目》載“能行血中氣滯，氣中血滯，故專治一身上下諸痛”[10]；現代藥理研究證實延胡索主要有效成分延胡索乙素(消旋四氫巴馬汀、四氫掌葉防己堿)、甲素(延胡索堿)、丑素和去氫延胡索甲素均有一定的鎮痛作用[11-12]。山茱萸中有效成分山茱萸總苷具有免疫調節及抗炎作用，白芍提取物對大鼠蛋清性急性炎性反應有顯著抑制作用，具有明顯的抗炎及免疫調節作用，二者配伍作用協同，可以增強其免疫調節及抗炎作用[13]；另白芍甘草伍用，名曰芍藥甘草湯，現代研究證實，芍藥甘草湯有明顯的抗炎作用[14]。經動物實驗研究證實，補腎健脾方中黃芪、枸杞子具有一定的抗疲勞作用[15]；枸杞子能增強機體體力、迅速消除運動后的疲勞[16]。據臨床觀察，重度KOA患者膝痛多并見膝軟無力癥狀，本研究治療組配合服用補腎健脾方，方中杜仲、牛膝、山茱萸、枸杞子等藥有補肝腎、強筋骨、壯腰膝之功用，通過改善患者整體身體狀況和膝關節局部肌肉力量而改善患者生活能力，本研究2組患者治療后ISOA量表最大步行距離評分組間比較有統計學意義，治療組評分優于對照組，有一定的臨床應用價值。

4 采用不同量表進行有效率統計結果有別

本研究同時采用WOMAC量表及ISOA量表進行療效統計。WOMC量表主要由患者本人對各種情況下疼痛癥狀、僵硬及日常生活難度程度的評估，總有效率治療組療效優于對照組；而ISOA量表由醫生填寫，在做病歷篩選的同時，主要對癥狀體征、最大步行距離、日常生活做簡單分級，療效統計總有效率2組相當。分析可能原因，ISOA量表是臨床研究醫生根據患者情況填寫，評價方式為對各項目分級評價，而WOMAC量表是在研究醫生告知患者各項目代表意義和填寫方法后由患者自行填寫，為程度評價。綜上研究結果可得知，治療組在對照組基礎上配合服用補腎健脾方較對照組不服用中藥更能改善患者病情程度，但對病情分級情況影響2組相當。

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(2016-04-06收稿 責任編輯：白樺)

A Randomized Controlled Study on the Effect of Severe Knee Osteoarthritis Treated by Bushen Jianpi Prescription

Wang Haixiong1, Sang Zhicheng1,2, Wen Jianmin1, Yan Li1, Sun Yongsheng1, Hu Haiwei1

(1TheSecondDepartmentoforthopaedics,WangjingHospitalofChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100102,China; 2Post-doctoralResearchStationofChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100107,China)

Objective:To evaluate the clinical effect of Bushen Jianpi prescription in the treatment of severe osteoarthritis of the knee (KOA). Method:Sixty patients with severe KOA were randomly divided into treatment group and control group, with 32 cases in treatment group and 28 cases in control group. The control group was given health education, functional exercise, loxoprofen sodium tablets and glucosamine hydrochloride capsules orally, while the treatment group was orally given Bushen Jianpi prescription. The treatment lasted 2 weeks. The WOMAC scale and ISOA scale were used to score the disease before and after treatment, and the effect was evaluated according to the decline proportion of the score. Results:According to the WOMAC rating, the total effective rate was 78.13% in the treatment group, and that of the control group was 53.57%. According to the ISOA scale, the efficiency of the two groups was 81.25% and 78.57% respectively. The scores of symptoms and signs, maximum walking distance and the daily life were significantly decreased after treatment(P<0.01). After treatment, the maximum walking distance score in the treatment group was superior to that of the control group(P<0.05). Conclusion:Bushen Jianpi prescription can effectively improve the severe KOA symptoms.

Severe; Knee osteoarthritis; Bushenjianpi prescription; Chinese herbs; Randomized Controlled Trials

中國中醫科學院望京醫院骨與關節退行性病變研究專項(編號：WJYY2014-ZX-10)

王海雄(1988.09—)，男，碩士研究生，住院醫師，研究方向：骨與關節疾病的臨床研究，E-mail：whx42@163.com

桑志成(1972.07—)，男，博士，主任醫師，博士研究生導師，中國中醫科學院博士后，研究方向：骨與關節疾病研究，E-mail：sangzhch@126.com

R274.9；R242

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.01.009