中藥和萬汶在預防卵巢過度刺激綜合征中的臨床應用比較

王佩玉，趙軍招，林佳，盧亦彬，鄭九嘉，金聰聰，金武敏

（1.溫州醫科大學附屬第一醫院 生殖醫學中心，浙江 溫州 325015；2.溫州市中醫院 中醫婦科，浙江溫州 325000）

中藥和萬汶在預防卵巢過度刺激綜合征中的臨床應用比較

王佩玉1，趙軍招1，林佳1，盧亦彬2，鄭九嘉1，金聰聰1，金武敏1

（1.溫州醫科大學附屬第一醫院 生殖醫學中心，浙江 溫州 325015；2.溫州市中醫院 中醫婦科，浙江溫州 325000）

目的:探討體外受精-胚胎移植周期（IVF-ET）取卵日應用中藥或萬汶干預對預防卵巢過度刺激綜合征（OHSS）及臨床結局的影響。方法:采用前瞻性隊列研究，將74例在本中心行IVF-ET或單精子卵胞漿內注射（ICSI-ET）的患者，在促排卵注射人絨毛膜促性腺激素（HCG）日發現有OHSS高風險的婦女分為3組:中藥組（24例）、萬汶組（24例）和中藥與萬汶聯合組（簡稱聯合組，26例），取卵日開始中藥組予溫陽健脾中藥（五苓散合五皮飲加味）共7 d，萬汶組予萬汶針每天500 mL，共3 d，聯合組二者合用。比較這3組的實驗室檢查結果及臨床結局，動態監測HCG注射日、取卵日、胚胎移植日的血清血管內皮生長因子（VEGF）、白介素-6（IL-6）及一氧化氮（NO）水平。結果:萬汶組的臨床妊娠率（為72.22%）高于中藥組（為52.63%）和聯合組（為58.82%），但差異無統計學意義（P＞0.05）。3組均無重度OHSS發生，輕、中度的OHSS發生率差異無統計學意義（P＞0.05），VEGF、IL-6和NO的變化趨勢比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論:取卵日運用中藥和萬汶，均可避免重度OHSS的發生，測定VEGF、IL-6和NO的變化趨勢相同，單獨用萬汶針則臨床妊娠率有升高趨勢，聯合用藥并沒有改善臨床和實驗室結局。

卵巢過度刺激綜合征；萬汶；中藥；血管內皮生長因子；白介素-6；一氧化氮

人類輔助生殖技術蓬勃發展，技術日趨成熟，但是卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）仍是超促排卵過程中發生的常見的醫源性并發癥。目前其發病機制仍不明確，一般認為，OHSS的發生可能與一些因子相關，如血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）及一氧化氮（nitric oxide，NO），其共同作用引起一系列的病理生理改變，血管通透性增加，體液外流，導致OHSS的發生。本研究通過比較OHSS高危患者在人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）注射日（簡稱HCG日）采用中藥（溫陽健脾中藥:五苓散合五皮飲加味）和萬汶單獨或聯合治療后，VEGF、NO和IL-6的變化趨勢，以探討這2種藥物預防OHSS的效果及實驗室和臨床結果。

1 對象和方法

1.1 研究對象 采用前瞻性隊列研究，對2013年9月-2014年3月在本中心行體外受精-胚胎移植周期（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）或單精子卵胞漿內注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI-ET）的黃體期長方案或口服避孕藥（oral contraceptive，OC）后長方案的患者，在HCG日，如發現OHSS高危因素[監測血雌二醇（estradiol，E2）≥15 000 pmol/L，或直徑≥12 mm的卵泡≥15個，或直徑≥10 mm的卵泡≥20個]，則與患者談話，取卵日開始予藥物干預。共入選74

例患者，按照患者就診先后順序，分成3組，中藥組共24例，萬汶組共24例，中藥和萬汶聯合組（簡稱聯合組）共26例。排除標準:子宮肌瘤壓迫內膜，中、重度子宮內膜異位癥，子宮畸形或宮腔粘連，中重度輸卵管積水，高泌乳素血癥等影響妊娠的疾病。

1.2 方法

1.2.1 分組干預:中藥組在取卵日開始予中藥（五苓散合五皮飲加味），共用7 d。藥物組成:茯苓皮30 g，豬苓20 g，白術30 g，澤瀉10 g，桂枝6 g，大腹皮20 g，陳皮9 g，桑皮10 g，赤小豆45 g，車前子（包煎）l0 g，檳榔10 g，天仙藤10 g，厚樸10 g，生姜2片，紅棗5個，烏藥6 g，木香5 g，枳殼10 g。頭煎二煎均加水300 mL，各取汁150 mL，兩汁混合，每日一劑，早晚分服。萬汶組在取卵日開始予萬汶針每天500 mL，共3 d，聯合組聯合使用中藥7 d和萬汶3 d。本研究通過本院倫理委員會批準，分組前與患者談話充分知情同意并簽署知情同意書。

1.2.2 IVF用藥方案:3組患者均采用長方案治療，包括黃體期長方案和OC后長方案。黃體期長方案在黃體中期注射促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）醋酸曲普瑞林（商品名:達菲林針，益普生法國生物技術公司）0.5～0.7 mg肌注降調節，或口服避孕藥14 d后注射GnRH-a 0.5～0.7 mg肌注降調節，2周后，如測定黃體生成素（lu-teinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）達到降調節標準（LH＜5 IU/L，FSH＜5 IU/L），則開始促排卵。采用促性腺激素（gonadotropin，Gn）重組人促卵泡素或尿促卵泡素（商品名為果納芬針，瑞士默克雪蘭諾公司或麗申寶針，珠海市麗珠醫藥集團股份有限公司）每天75～150 IU，當2～3個卵泡直徑≥16 mm或至少有1個卵泡的直徑達18 mm時，停用Gn，當天21時注射HCG（珠海市麗珠醫藥集團股份有限公司）4 000～6 000 IU，此為HCG日。36～38 h后取卵，取卵當日開始給予黃體酮每天60 mg肌內注射及口服地屈孕酮片每天20 mg。

1.2.3 卵母細胞的采集、IVF、ICSI和胚胎移植:均按照本中心的常規[1]進行。取卵后40～48 h根據卵裂球大小是否均勻以及含無核碎片的多少進行胚胎質量評分[1]。將培養3 d達7～10個細胞的A、B級胚胎定義為優質胚胎。選擇最優質的胚胎≤3個，轉移到移植管，置入宮腔，距離宮底的距離約2 cm。

1.2.4 妊娠的確定:胚胎移植后2周測血HCG，若HCG＞10 U/L，診斷為HCG陽性。若血HCG呈下降趨勢或移植后4周陰道超聲未見孕囊，診斷為生化妊娠。移植后4周，超聲檢查確認孕囊存在，診斷為臨床妊娠；若宮內未見孕囊但宮外見孕囊為異位妊娠。

1.2.5 標本收集:于HCG日、取卵日、胚胎移植日、移植后14 d分別采集靜脈血5 mL，室溫靜置，1 h內2 500 r/min離心20 min，取上清液，置-70 ℃冰箱保存待測。

1.2.6 觀察指標和檢測方法:觀察基礎性激素水平、基礎竇卵泡數（antral follicle count，AFC）、促排卵中Gn總量及Gn天數；HCG日、取卵日、移植日、移植后14 d血清VEGF、IL-6和NO水平；獲卵數、卵子成熟率、受精率、卵裂率、優質胚胎率等實驗室結果及臨床妊娠率、OHSS發生率等臨床結果。OHSS分級參照GOLAN等[2]提出的3度6級分級標準。性激素的測定采用免疫化學發光分析法測定，Access全自動化學熒光免疫分析系統及相關試劑均由美國貝克曼公司提供；VEGF、NO和IL-6的含量測定采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附測定法，試劑盒為上海研輝生物科技有限公司產品。

1.3 統計學處理方法 采用SPSS17.0統計軟件進行統計學分析。2組間計量資料均數之間的比較采用方差分析SNK-q檢驗，方差不齊時采用Cochran近似t檢驗，2組間計數資料的比較采用行×列表χ2檢驗；采用重復測量方差分析法比較用藥前后VEGF、IL-6及NO的變化趨勢，進行球對稱檢驗，如數據不符合球對稱，則調整自由度。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 3組患者年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、基礎FSH、基礎AFC、使用Gn天數、HCG日內膜厚度、HCG日直徑≥10 mm、≥12 mm及≥14 mm的卵泡數差異均無統計學意義（P＞ 0.05），見表1。

2.2 實驗室結果比較 3組的獲卵數、成熟率、受精率、卵裂率、胚胎移植數差異均無統計學意義（P＞0.05）。中藥組優質胚胎率顯著高于萬汶組及聯合組，差異均有統計學意義（P＜0.01），見表2。

2.3 用藥后血清VEGF、NO和IL-6的變化趨勢 將3組4個時間點的資料進行單因素方差分析，每組在各時間點的VEGF、IL-6和NO兩兩比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。對HCG日、取卵日、胚胎移植日、移植后14 d的血清VEGF、IL-6及NO進行重復測量方差分析。排除部分未遵醫囑患者留取移植后14 d血清標本，共有中藥組17例，萬汶組14例，聯合組15例血清標本行重復測量方差分析。結果顯示，VEGF水平、IL-6水平及NO水平:時間和分組均無交互作用，即時間因素的作用不隨分組的不同而不同，各組的變化趨勢大致相同，即在取卵日各因子的水平達到最高，移植日和移植后14 d下降。各因子的趨勢變化見圖1。

表1 3組一般資料比較（±s）

表1 3組一般資料比較（±s）

組別n年齡（歲）E2（pmol/L）中藥組2430.25±4.6020.65±2.497.23±1.6720.00±6.1312.04±2.5021.79±7.0816.13±4.589.88±2.8012 638.25±3 985.35萬汶組2431.00±4.5621.12±2.607.65±2.1417.08±7.5411.29±2.3422.79±7.8516.38±3.8110.58±4.3512 871.71±4 376.69聯合組2629.81±4.0819.90±2.007.85±2.2917.23±7.8412.31±2.3823.31±7.3617.38±4.4510.39±3.0214 932.87±4 878.93 BMI（kg/m2）基礎FSH（IU/L）基礎AFC（個）HCG日內膜厚度（mm）≥10 mm卵泡（個）≥12 mm卵泡（個）≥14 mm卵泡（個）

表2 3組實驗室結果比較

表3 血清VEGF、IL-6和NO各時間點的水平比較（±s）

表3 血清VEGF、IL-6和NO各時間點的水平比較（±s）

指標組別nHCG日取卵日胚胎移植日移植后14 d VEGF（pg/mL）中藥組17894.47±178.74968.83±135.94890.28±135.93822.67±161.43萬汶組14939.40±210.55972.54±139.10886.52±184.76791.33±201.95聯合組15859.67±133.281 007.67±169.14802.10±123.09759.04±133.42 IL-6（ng/L）中藥組17 59.22± 13.43 63.10± 12.88 59.86± 11.08 59.85± 11.07萬汶組14 64.11± 14.81 62.94± 11.80 64.13± 13.51 51.68± 11.16聯合組15 62.75± 13.41 64.07± 13.05 60.12± 13.72 51.58± 9.24 NO（μmol/L）中藥組17143.12± 21.42141.55± 30.60149.88± 26.12149.01± 23.63萬汶組14146.08± 22.50156.98± 26.52147.51± 25.82141.61± 26.44聯合組15141.25± 20.46149.58± 23.96145.41± 35.53140.12± 32.22

圖1 血清VEGF、IL-6和NO變化趨勢

2.4 OHSS發生率及臨床結局的比較 3組的臨床結局，中藥組有5例、萬汶組有6例、聯合組有9例患者經談話后，為預防嚴重OHSS的發生，要求放棄胚胎移植，全部胚胎予冷凍保存。3組均無重度的OHSS發生，輕、中度OHSS的發生率3組差異無統計學意義（P＞0.05）。其臨床妊娠率萬汶組有升高趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05）。流產率、宮外孕發生率及生化妊娠率3組比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 3組OHSS發生率及臨床結果比較

3 討論

3.1 OHSS的預防 OHSS是隨著輔助生育技術的發展、促排卵藥物的使用而發生的一種醫源性并發癥。根據臨床癥狀和患者主訴可將其分為輕、中、重度。所有治療周期中，OHSS的發生率為20%，其中，中度和重度OHSS的發生率分別為3%～6%和0.1%～2.0%[3]，嚴重者可危及生命。其發病機制尚不明確，主要病理特征是全身毛細血管通透性增加，從而導致血管內液體流向組織間隙，引起血液濃縮、水電解質平衡失調。目前尚無可靠的預測指標，缺乏特異性有效治療方法，臨床只能對癥處理，因此預防是臨床可采取的最重要措施。

OHSS的預防措施在不同階段各有不同。促排卵前需對卵巢功能進行評估，對OHSS高危患者采用藥物或手術預處理，低劑量Gn啟動，采用拮抗劑等方案[4]；如果促排卵進行到一定階段后才表現OHSS傾向，一般采用Gn減量、 Coasting（即停止使用任何促排卵藥物），減少HCG注射劑量、用GnRH-a代替HCG誘發卵子成熟[5]；而另一些方法則從心理與經濟上都難以接受，如放棄注射HCG或放棄周期。有些方法雖能有效預防OHSS，如改行未成熟卵體外培養（in vitro maturation，IVM）[6]、小卵泡穿刺減滅術[7]等，但IVM技術本身對卵子染色體與基因印記等遺傳信息的相關影響仍有爭議，而小卵泡穿刺減滅術需二次手術，患者不易接受。所以，我們期望找到一種或者多種簡單、患者易于接受、預防積極有效、臨床妊娠率滿意的干預方法。

本研究比較觀察在取卵后中藥和萬汶在預防OHSS中的臨床應用。祖國醫學按審證求因，宏觀、微觀辨證相結合的原則認為卵巢對Gn的過激反應，致使機體脾氣虧虛，運化無力，體內津液代謝失常，導致水濕內停。多個卵泡同時成熟，需耗竭大量精液，精液大量流入腹腔，覺腹脹；脾陽虛衰，失于溫運，陰寒內生，水谷失運，水濕不化，氣機阻滯，則胸悶、納差；中陽不振，水濕內停，膀胱氣化失司，則尿少，中醫屬“腹脹”范疇，證型屬“水濕內停”型，急則治標，治以 溫陽行氣、健脾利水，方藥應用五苓散合五皮散加味，而溫陽中藥具有促進早期胚胎發育的作用，故還能使血行氣旺，助孕種子。

萬汶屬于第3代羥乙基淀粉制劑，作為血液稀釋的血漿替代品在重度OHSS的臨床預防中被廣泛使用。其具有合適大小及形狀的分子塞，有效防堵毛細血管漏，改善毛細血管滲漏綜合征，同時可抑制炎癥介質的表達及減少白細胞與內皮細胞的相互作用，改善微循環，減少內皮激活，降低內皮損傷，因而也被認為對OHSS的發生有一定預防作用。YOUSSEF等[8]分別對靜脈注射白蛋白和羥乙基淀粉進行RCT文獻分析，發現白蛋白可以降低重度OHSS的發生率，但是統計學差異在邊界水平，而羥乙基淀粉可以顯著降低重度OHSS的發生率，且無證據表明兩者對臨床妊娠率有影響。

3.2 OHSS與細胞因子的相關性 VEGF、NO和IL-6是目前在研究OHSS發生機制時被關注較多的因子。

VEGF在OHSS的發病機制中可能起主導作用[9]。在IVF促排卵過程中，VEGF的增加可能是由于卵巢顆粒細胞產生的VEGF mRNA表達增加，OHSS的嚴重程度與血漿中VEGF濃度相關，當前被認為是最可信的引發OHSS的中介物。ARTINI等[10]進一步研究發現，OHSS患者的血清和卵泡液的VEGF水平顯著高于非OHSS患者，并且OHSS患者的血清VEGF水平變化與OHSS生理、生化特征呈顯著正相關。然而，VEGF在OHSS的發生過程中是否占有主導地位，有待進一步研究。

IL-6在OHSS發生中的作用也得到廣泛重視。有研究表明血清中的IL-6水平隨著卵泡的發育逐漸升高，取卵日卵泡液中的IL-6水平顯著高于血清中水平，提示卵巢支持顆粒細胞能夠合成IL-6[11]。并且在OHSS患者的血清、卵泡液及胸、腹水中的IL-6水平顯著升高，提示IL-6可能作為OHSS發生的標記物[12]。NO是體內重要的信使分子、效應分子和免疫調節分子，過量NO可能導致持續性的血管擴張及低血壓、血管內皮損傷，甚至血栓形成，并可能促進VEGF的合成，使毛細血管通透性增加。陳霞等[13]研究發現0HSS患者卵泡液及血清NO水平較對照組增高，而且卵泡液中VEGF的水平與NO的含量有關，提示兩者在OHSS發生中可能起協同作用。

3.3 結果分析 盧亦彬等[14]在本中心對促排早期（5～7 d）對有OHSS傾向的患者進行中藥和強的松處理，發現中藥在降低HCG注射日、取卵日、移植日血清和取卵日卵泡液中VEGF的水平，預防中、重度OHSS的發生中起了良好的作用。本研究著眼于促排晚期發現OHSS高危的患者，觀察從取卵日開始單獨或聯合使用中藥和萬汶針對OHSS發生發展的影響。2011年，本中心報道高危OHSS患者使用萬汶后其中、重度OHSS的發生率為13.33%[15]。

從患者安全性考慮，本研究未設置空白對照組，而把OHSS高危患者分為中藥組、萬汶組及聯合組。這3組均無重度OHSS發生，而且中藥組和萬汶組中度OHSS的發生率與報道[14-15]的相近。結果表明，中藥組、萬汶組和聯合組均獲得較高的臨床妊娠率，分別為52.63%、72.22%和58.82%，萬汶組稍高，但是3組比較差異無統計學意義。根據實驗室觀察，中藥組的優質胚胎率較萬汶組明顯升高，表明萬汶組可能比中藥組有更高的臨床妊娠率，這是否跟萬汶可改善微循環，減少內皮激活，降低內皮損傷，也因此改善了子宮內膜的微血管循環，提高子宮內膜容受性有關尚需要進一步研究。中藥的優勢在于飲用方便，價格便宜，避免了靜脈注射的不便和疼痛。而不論從預防OHSS，降低各因子水平，還是實驗室和臨床結果，中藥和萬汶的聯合用藥并未取得比單獨用藥更好的效果。但是，本研究例較少，存在一定的局限性，這2種藥物對于OHSS的預防作用及對臨床結局的影響尚需要更大樣本量的進一步研究。

本研究測定應用萬汶和中藥后，HCG注射日、取卵日、胚胎移植日及移植后14 d的VEGF、IL-6和NO水平，其變化趨勢一致，取卵日達高峰，移植日到移植后14 d呈下降趨勢。盧亦彬等[14]從促排卵早期開始使用溫陽健脾中藥后檢測VEGF水平，也發現取卵日是血清VEGF的高峰期。早在2002年，GMEZ等[16]發現注射HCG后2 h開始升高，24～28 h上升到高峰，之后開始下降。但是這3組的變化幅度差異無統計學意義，可能提示單獨或聯合應用中藥和萬汶針，其對細胞因子的作用效果類似，也 間接說明可能對預防OHSS的作用相似。但是本研究未設置對照組，未能提示用藥后是否確切降低了細胞因子的水平。

3.4 結論 由于OHSS發生發展的機制復雜而不明確，預防和治療的方法也非常有限。本研究意義在于探討應用中藥單獨或聯合萬汶預防OHSS并發癥的療效，結果提示，這2種藥物均可以預防重度OHSS，并獲得良好的臨床結局。但本研究樣本量較少，未設置對照組，未能很好提示這2種藥物是否可以更有效地降低OHSS相關因子，需要更進一步的研究證明。

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（本文編輯：趙翠翠）

Comparison of the effect of traditional Chinese medicine and Voluven on preventing ovarian hyper-stimu-

lation syndrome during in vitro fertilization and embryo transfer

WANG Peiyu1, ZHAO Junzhao1, LIN Jia1,

LU Yibin2, ZHENG Jiujia1, JIN Congcong1, JIN Wumin1. 1.Reproductive Medical Center, the First Aff liated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015; 2.Department of Traditional Chinese Medicine Gynecology, Wenzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine, Wenzhou, 325000

Objective：To compare the effect and clinical outcome of traditional Chinese medicine and Voluven on preventing ovarian hyper-stimulation syndrome during in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer (IVF/ICSI-ET).Methods：Prospective randomized case-control study was conducted. 74 women with high risk of OHSS on human chorionic gonadotropin (HCG) injection day were divided into 3 groups, 24 in traditional Chinese medicine group (Group A), 24 in Voluven group (Group B) and 26 in the combined group (Group C). In Group A, traditional Chinese medicine was used for 7 days since ovum pick up (OPU) day, in Group B, 500 mL Voluven vein injection were used for three days, and in Group C, traditional Chinese medicine and Voluven were both used. We compared their laboratory and clinical outcomes, vascular endothelial growth factor (VEGF), interleukin-6 (IL-6) and Nitric oxide (NO) in both serum and follicular f uid on HCG injection day, OPU day, and ET day.Results：The pregnant rate of Group A (72.22%) was higher than that of Group B (52.63%) and Group (58.82%), but without statistic differences. No patients developed severe OHSS. There were no statistically differences in the moderate and mild OHSS rate and the result of VEGF, IL-6 and NO in all three groups.Conclusion：Both traditional Chinese medicine and Voluven have inf uence on the concentration of VEGF, IL-6 and NO and can avoid severe OHSS. The use of Voluven seems to produce a higher pregnant rate. Combined method can not improve the clinical and laboratory result.

ovarian hyperstimulation syndrome; Voluven; traditional Chinese medicine; vascular endothelial growth factor; interleukin-6; nitric oxide

R711.6

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.02.005

2016-05-30

浙江省中醫藥科學研究基金項目（2012ZB105）。

王佩玉（1983-），女，浙江永康人，主治醫師，碩士。

趙軍招，主任醫師，Email:z.joyce08@163.com。