應用MRI動態增強雙輸入血流動力學模型評價中晚期肝細胞癌微血管特征

趙志剛，趙振華，楊建峰，章俞，趙麗，楊立銘，王挺，盧增新

（紹興市人民醫院 浙江大學紹興醫院 放射科，浙江 紹興 312000）

應用MRI動態增強雙輸入血流動力學模型評價中晚期肝細胞癌微血管特征

趙志剛，趙振華，楊建峰，章俞，趙麗，楊立銘，王挺，盧增新

（紹興市人民醫院 浙江大學紹興醫院 放射科，浙江 紹興 312000）

目的:調查MRI動態增強雙輸入雙室血液動力學模型評價中晚期肝細胞癌腫瘤微血管特征的可行性。方法:自2014年1月至2015年4月間對28例肝細胞癌（HCC）患者的血流動力學參數（Ktrans、Fp、PS、Kep、Ve、Vp、HPI）使用雙輸入雙室血流動力學模型（雙輸入extended Tofts和雙輸入雙室exchange模型）進行測量和分析。使用配對Student’s t檢驗和非參數配對Wilcoxon秩和檢驗比較2種模型測量的相同的幾個血流動力學參數；使用pearson相關性分析觀察這些相同的參數有無相關性。使用pearson分析腫瘤大小和血流動力學的參數，而HCC分期、大小和血流動力學參數的相關性使用spearman相關性分析。結果:在雙輸入雙室exchange模型（2CXM），Fp值明顯大于PS值[Fp=1.07 mL/（mL?min），PS=0.19 mL/（mL?min）]。HPI在雙輸入extended Tofts模型和雙輸入2CXM分別為0.66和0.63。在2種模型中，Kep、Vp和HPI差異無統計學意義（P=0.524，P=0.569，P=0.622）。除了Ve，2種模型中所有的血流動力學參數都具有相關性。雙輸入2CXM模型中的Fp和PS與雙輸入extended Tofts模型的Ktrans相關（r=0.566，P=0.002；r=0.570，P=0.002），Kep、Vp和HPI在2種模型中顯正相關（r=0.594，P=0.001；r=0.686，P=0.0001；r=0.391，P=0.004）。雙輸入extended Tofts模型的Ve顯著小于雙輸入2CXM模型中的Ve值（P=0.004）且兩者無相關性（r=0.276，P= 0.156）。無論是腫瘤大小和分期都未與血流動力學參數相關（P＞0.05）。結論:雙輸入雙室血流動力學模型可以評價中晚期HCC的微血管病理生理特征。雙輸入extended Tofts模型對于測量Ve更穩定，然而雙輸入2CXM對測量微血管滲透性可能更詳細和準確。

肝腫瘤；動態增強；磁共振成像；藥代動力學

目前，中晚期肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者通常采用分子靶向藥物治療、插管栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）和射頻治療等非外科手術治療方法[1]，這些治療方法的療效評價與腫瘤的微血管狀態改變密切相關[2]。T1加權MRI動態增強（dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）血流動力學模型在評價微血管灌注和滲透性等血流動力學參數評估腫瘤微血管狀態和特征中具有重要價值[3]。研究[2，4-7]顯示，使用單輸入單室或雙室血流動力學模型來評價腫瘤血流動力學參數，評估腫瘤微血管狀態可以監測HCC轉移瘤介入治療或抗血管生成藥物的療效。

根據對比劑在腫瘤內的動態分布，對比劑在一定空間內充分混合被定義為“室”，在“室”內對比劑濃度大體上均勻一致[8-9]。對比劑“室”模型分為單室模型如Tofts模型，該模型假定對比劑局限于單獨一個室（如血管內），以及雙室模型如extended Tofts模型和雙室exchange模型（2CXM），該模型模擬對比劑從血管腔內轉移到血管外細胞外間隙（extravascular extracellular space，EES）[8]。組織器官潛在微血管生理以及掃描MRI的時間分辨率和空間分辨率是選擇血流動力學模型的重要因素，絕大多數腫瘤實質有腫瘤血管腔內容積和EES 2個“室”組成（對比劑不進入細胞內），因此，雙室血流動力學模型可能更好地反映腫瘤的微循環狀態[10]。此外，HCC在不同分期，往往由不同比例的肝動脈和門靜脈供血[11]，因此筆者假設雙輸入雙室血流動力學模型可能更準確地評價中晚期HCC微血管狀態特征。

到目前為止，利用細胞外對比劑的雙輸入雙室血流動力學模型評價中晚期HCC微血管特征的研究尚未在臨床實踐中廣泛開展。因此，本研究的目的是應用雙輸入extended Tofts模型和雙輸入2CXM模型分析中晚期HCC的血管灌注和滲透性參數，前瞻性地探索雙輸入雙室血流動力學模型是否可用于評價HCC的腫瘤微血管特征。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本研究經醫院倫理委員會批準并獲得患者知情同意。2014年1月到2015年4月期間，對42例未經任何抗腫瘤治療的HCC患者行DCE-MRI檢查，入選標準為經手術或穿刺活檢病理確診和依據歐洲肝臟研究協會推薦的多排CT多期掃描診斷標準診斷的年齡≥18歲的HCC患者，檢查前均未進行抗腫瘤治療，病灶最大直徑≥2 cm；排除標準:有MRI檢查禁忌證者；明顯腎功能不全者；圖像運動偽影嚴重者；肝靜脈或下腔靜脈及門靜脈栓子者。本研究按2012年歐洲肝臟研究協會標準對所有HCC患者行巴塞羅那肝癌分期[12]。由于腫瘤微血管生理參數是功能性指標未能在體外測量，本研究把HCC的病理學特征共識作為參考標準，即大部分HCC為富血供，由肝動脈和門靜脈按不同比例供血。

1.2 MRI檢查 使用3.0T MR掃描機（Magnetom，Verio Siemens，Erlangen，德國）和12通道體部線圈，掃描方案包括:橫斷位T2加權擾相自旋回波（TR/TE 1 370/81，層厚6 mm，層間距1.2 mm，矩陣207×320，帶寬220 kHz），彌散加權成像（TR/TE 7 400/73，層厚6 mm，層間距1.2 mm，b值0 s/mm2，600 s/mm2，矩陣99×146，帶寬180 kHz），多翻轉角T1成像和穩態自由呼吸，T1加權三維容積內插激勵脂肪抑制序列（TR/TE為3.5/1.17 ms，層厚5 mm，間距1 mm，矩陣288×164，視野350 mm×284 mm，掃描30層，翻轉角平掃T1為5°、10°和15°，增強T1為10°，時間分辨率6 s）。注射對比劑后5 s開始DCE-MRI數據采集。對比劑以3.5 mL/s的速率注入肘部正中靜脈，隨后以2 mL/s的速度用20 mL 0.9%氯化鈉溶液沖洗。DCE-MRI共35掃描相，持續227.5 s。

1.3 模型設計 本研究采用雙輸入雙室血流動力學模型分析HCC的腫瘤血流灌注和血管通透性，該模型設計模擬肝動脈和門靜脈供血，假設對比劑在雙“室”（腫瘤血管內容積和EES），本研究應用肝動脈指數（hepatic perfusion index，HPI）來觀察肝動脈供血腫瘤成份比例，通過測量肝動脈和門靜脈的血管輸入函數（vascular input function，VIF）來測定腫瘤組織內血管的對比劑供應量，所有符號的定義見表1。

表1 雙輸入extended Tofts模型和雙輸入exchange模型參數定義和單位

血管內對比劑可以通過毛細血管滲透到EES，Ktrans描述了對比劑的轉移常數，它包括Fp和PS，Kep是對比劑從EES到血漿的轉移常數率，Vp和Ve分別是血管內容積和EES的容積分數[13]。

雙輸入extended Tofts模型評價Ktrans、Ve、Vp和Kep，該血流動力學模型忽略血漿的平均轉移時間，導致在血漿室的對比劑濃度等同于供血動脈的對比劑濃度[14]，因此組織內對比劑濃度Ctiss（t）公式（1A）為:

等式（1A）為單輸入extended Tofts模型公式，隨后插入雙輸入公式（2）[即CA（t）→faCA（t）+（1-fa）Cv（t）]產生雙輸入extended Tofts模型（1B）為:

2CXM是最常用的exchange模型，能夠分別測量Fp和PS，同時還可測量Ve、Vp和Kep[9，13]，單輸入2CXM對比劑在組織內的濃度公式（3A）為:

代入雙輸入公式（2）獲得最終的雙輸入2CXM公式（3B）為:

A、α和β根據血流動力學模型參數Vp、Ve和PS取得:A=PS/Vp；α=PS/ve；β=Fp/Vp。

1.4 數據處理和分析 由于數例患者肝內有多個HCC病灶，本研究選擇測量直徑最大的病灶作為研究病灶。為保證每次操作處理的一致性，所有數據由同一位放射學醫師（具有17年腹部放射診斷經驗）測量。所有的分析數據采用Omni Kinetics軟件（GE Healthcare）進行分析。數據導入后，采用3D非剛性配準對圖像數據進行校正以減小呼吸和心臟搏動引起的運動偽影，隨后把腫瘤病灶的信號-時間曲線轉換成對比劑濃度-時間曲線（見圖1-2）。把對比增強前的圖像像素內信號強度進行設置，血液和肌肉T1值分別設定為1 600 ms和1 580 ms，同時設定血漿在全血的比例為0.42。在測量血流動力學參數前，分別在門靜脈和腹主動脈近肝動脈入口處畫感興趣區（ROI）以擬合VIF（見圖3）。同一患者2個模型的ROI大小，部位基本一致。選擇顯示最大病灶層面的增強T1WI圖像，手工勾畫病灶的ROI，避免壞死、出血、脂肪變性，隨后使用雙輸入extended Tofs模型和雙輸入2CXM模型擬合數據計算腫瘤的灌注和滲透性參數:雙輸入extended Tofs模型的Ktrans，雙輸入2CXM模型的Fp和PS及2個模型的Ve、Vp和Kep及HPI參數。所有數據測量3次取平均值。

圖1 未行3D非剛性配準圖像

圖2 3D非剛性配準圖像

圖3 雙輸入模型血管輸入函數測量示意圖

1.5 統計學處理方法 采用SPSS19.0統計學軟件進行數據分析。采用pearson相關性分析腫瘤大小和血流動力學參數相關性；采用spearman檢驗分析HCC分期、大小與血流動力學參數的相關性。雙輸入extended Tofts模型和雙輸入2CXM模型間的血流動力學參數比較采用配對Student’s t檢驗或非參數配對Wilcoxon秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

在本研究中，共有42例經病理證實和臨床診斷的HCC患者行T1WI DCE-MRI檢查，14例患者被排除出研究（包括門靜脈或肝靜脈/下腔靜脈栓塞6例，嚴重運動偽影4例，因幽閉恐懼癥而檢查失敗1例，對比劑注射速率不同3例），最終共28例中晚期HCC患者納入研究。腫瘤大小與分期具有相關性（r=0.463，P=0.013），而腫瘤大小、腫瘤分期與2個模型的血流動力參數無相關性。

DCE-MRI雙輸入雙室動力學模型的微血管病理生理參數見表1，雙輸入extended Tofts模型和雙輸入2CXM的Kep、Vp、HPI差異無統計學意義（P= 0.524，P=0.569，P=0.622），除了Ve，2個模型的其他所測血流動力學參數具有相關性:雙輸入2CXM的Fp、PS與雙輸入extended Tofts模型的Ktrans呈正相關（r=0.566，P=0.002；r=0.570，P=0.002），Kep、Vp和HPI呈正相關（r=0.594，P=0.001；r=0.686，P＜0.0001；r=0.391，P=0.040），見圖4-7；雙輸入extended Tofts模型的Ve值顯著小于雙輸入2CXM中的Ve值（P=0.004），且在2個模型中無相關性（r=0.276，P=0.156），見表2和圖8；雙輸入2CXM的Fp值大于PS值[Fp=1.07 mL/（mL?min），PS=0.19 mL/（mL?min）]，雙輸入extended Tofts模型的Ktrans值為0.29 min-1。雙輸入extended Tofts模型和雙輸入2CXM模型的HPI值分別為0.66和0.63。

圖4 雙輸入extended Tofts模型的血流動力學參數Ktrans與雙輸入2CXM模型的Fp（A）和PS（B）呈正相關（n=28）

圖5 雙輸入extended Tofts模型和雙輸入2CXM模型的微血管參數Kep呈正相關（n=28）

圖6 雙輸入extended Tofts模型和雙輸入2CXM模型的微血管參數Ve值具有相關性（n=28）

圖7 雙輸入extended Tofts模型和雙輸入2CXM模型的微血管參數HPI具有相關性（n=28）

3 討論

近年來，中晚期HCC經抗血管生成靶向藥物、射頻治療及插管化療栓塞治療后采用修改的RECIST標準（mRECIST）評價治療效果，而mRECIST標準是通過評價腫瘤動脈期增強來判斷腫瘤的活性成分[15-16]，提示腫瘤血管的評價對治療效果的評估具有重要意義。近年來，有研究[6]提示DCE-MRI可以定量檢測有關灌注和滲透性的血流動力學和微血管參數，可以對腫瘤病理生理特征提供全面的評價。然而，在MR掃描機具有足夠時間分辨率及空間分辨率的條件下，找到一種符合HCC實際病理生理的血流動力學模型變得更加重要和迫切。

已有數個研究使用單輸入單室或者單輸入雙室血流動力學模型評價HCC的微血管特征，監測介入治療或抗血管生成藥物治療的治療反應[6-7，17]。然而，根據THNG等[10]和VAN等[11]的研究，除了腫瘤細胞內空間外，HCC的實質由血管內容積和EES組成，同時由肝動脈和門靜脈以不同比例供血。因此筆者假設，在使用高場強MR掃描器的條件下，雙輸入雙室血流動力學模型更適合于評價中晚期HCC的微血管特征。本研究的目的是調查雙輸入extended Tofts模型和雙輸入2CXM模型評價中晚期HCC的微血管特征的可行性。

表2 28例中晚期HCC患者雙輸入雙室動力學模型的微血管參數比較[Median（IQR）]

圖8 雙輸入extended Tofts模型和雙輸入2CXM模型的微血管參數Ve值無相關性（n=28）

肝臟是一個富血供的器官，主要由門靜脈供血（占75%），少部分由肝動脈供血（占25%）[18]。然而，早期HCC的腫瘤新生血管絕大部分由肝動脈供血，隨著病灶的進展，門靜脈也逐漸參與供血[19]。HPI描繪了全肝血流灌注中肝動脈與門靜脈血流所占的比例，是肝臟血流灌注的半定量指標[10]。在本研究中，我們應用該灌注參數來觀察肝動脈血流供應中晚期HCC的比例，驗證雙輸入是一種符合中晚期HCC血流動力學參數的模型。本研究顯示，雙輸入extended Tofts模型和雙輸入2CXM的HPI分別為0.66和0.63，這個結果與大部分中晚期HCC供血模式為雙血供的共識基本一致，證明肝動脈血流在中晚期HCC占大部分而非占絕大部分。

Ktrans是評價血管滲透性和非手術治療療效評價的一個重要指標。有研究[6-7]提示，經過舒尼替尼和氟尿苷治療后，Ktrans值可以顯著下降并與臨床癥狀改善的療效相關。依據PS和Fp的動態平衡狀態，Ktrans有3種生理學解釋:在高PS狀態下（PS明顯大于Fp），Ktrans值與Fp值基本相等，相反，在高Fp狀態（Fp明顯大于PS），Ktrans值近似等于PS值，在血流和滲透性混合條件下，Ktrans是Fp和初始滲透分數（E）的一個加權值[20]。TOFTS等[20]和BERGAMINO等[21]提出，雙輸入extended Tofts模型在高灌注含較高Fp的組織可以提供準確的滲透性值。本研究結果顯示，在雙輸入2CXM模型，Fp值大于PS值，同時，雙輸入extended Tofts模型的Ktrans值接近于PS，而且Fp和PS值都與Ktrans值相關。這些結果與Ktrans、Fp和PS的上述第2種關系解釋相一致，同時證明，雙輸入雙室血流動力學模型符合中晚期HCC的生理學特征（高灌注、相關高血流量）可以應用于評價治療前HCC的灌注和滲透性。

DCE-MRI除了幫助診斷HCC外，最重要的作用是對進展期HCC行非手術治療后的療效進行評估。由于Fp和PS改變的方向相反或者兩者改變的比例不同，導致這些治療可能不一定導致Ktrans值的變化。在這樣的情況下，了解治療后微血管參數的具體改變部分顯得尤為重要。雙輸入2CXM模型可以分別評價PS和Fp，而雙輸入extended Tofts模型僅僅評價反映這2個參數指標的加權值—Ktrans，因此雙輸入2CXM模型較雙輸入extended Tofts模型更加有優勢。

Kep是EES和血漿之間轉移常數的回流率。本研究中2個雙輸入雙室模型的Kep值無顯著差異且具有相關性，均大于Ktrans或PS值。HCC作為富血供腫瘤，腫瘤內對比劑滲漏到EES增加，由于血流動力學進程，對比劑不僅滲漏到EES，而且隨血漿流失，導致相對增大的Kep值。與Ktrans一樣，Kep同樣也是一個重要的預測標記，研究顯示Kep降低與抗血管生成藥物治療的良好療效相關[7]。

理論上，富血供腫瘤通常由較大血管空間（Vp）組成，表現為快速動脈期強化，隨后流出，而乏血供腫瘤通常由較大間質空間（Ve）組成，顯示為漸進性強化[9]。然而，本研究顯示在雙輸入extended Tofts模型和雙輸入2CXM模型中Ve顯著大于Vp。這個結果看似矛盾，原因可能是腫瘤血管內高血流量導致流體靜水壓力增高，對比劑進入EES導致細胞外間隙增加；HCC是惡性腫瘤，通常含相對大的EES；技術方面的原因同樣可能產生影響。動物實驗DCEMRI研究評估老鼠HCC顯示在雙輸入extended Tofts模型中Ve顯著大于Vp，筆者認為，Kep和Vp與Ve總量基本不變，Vp低估導致Ve高估，這種現象在Tofts模型更加明顯，因為Vp沒有被計算在內[22]。然而還需要更多研究闡明Ve和Vp間的確切關系。

本研究中，雙輸入2CXM模型中的Ve值顯著大于雙輸入extended Tofts模型的Ve值且無相關性。筆者認為，引起這樣的結果是由于應用于雙輸入2CXM模型的時間分辨率相對較低。雙輸入2CXM模型是比較復雜的模型，相對于雙輸入extended Tofts模型需要更高的時間分辨率[21]。本研究中，無論是雙輸入2CXM模型還是雙輸入extended Tofts模型，其時間分辨率都是6 s，這就可能導致Ve值在雙輸入2CXM模型被高估。

HCC腫瘤大小、分期與腫瘤微血管灌注和滲透性參數無顯著相關性。筆者認為，其主要原因是在檢測HCC微血管特性時，有意識地避開腫瘤的壞死，出血及脂肪變性區域，而這些病理改變通常與腫瘤的大小及分期有聯系。

本研究存在一些缺陷:首先，測量觀察的微血管參數無金標準對照。微血管灌注和滲透性參數是功能性指標，這些參數無法在體外組織標本中測量。本研究利用中晚期HCC血流方面的共識，即腫瘤由肝動脈和門靜脈供血且相對高灌注作為參考標準。同時有18例肝癌患者依靠EASL標準診斷而未獲得組織病理學確認，未對腫瘤進行分級以及未了解腫瘤周圍肝硬化的程度。HCC腫瘤級別不同可能對腫瘤灌注和滲透性參數產生影響。到目前為止，大部分HCC微血管研究均未提及腫瘤分級與微血管特征的關系，筆者認為這方面領域非常值得研究。其次，本研究樣本數相對較少，Ve和Vp的關系有待進一步研究來明確，需要大樣本前瞻性研究證實、闡明。再次，本研究圖像采集時間分辨率為6 s，這種分辨率可能對檢測雙輸入2CXM模型的腫瘤間質參數Ve相對較低。最后，在圖像采集期間采用自由呼吸模式，這種操作方法和患者心臟跳動導致運動偽影，但本研究利用3D非剛性校正已盡可能地減小運動偽影引起的圖像質量影響。

本研究結果提示，雙輸入雙室血流動力學模型可以反映中晚期HCC微血管特性；雙輸入extended Tofts模型在測量Ve時相對較穩定；考慮到中晚期HCC使用抗血管生成藥物，TACE和射頻治療后的療效評價，雙輸入2CXM模型可能比雙血供extended Tofts模型更詳細和準確，因為，雙輸入2CXM模型可以單獨地評價Fp和PS指標。如果治療后Fp和PS改變反向發展，單獨測量Fp和PS顯得尤為重要，因為extended Tofts模型只能測量Ktrans而非Fp和PS。然而，這種假設需要進一步比較中晚期HCC抗血管靶向藥物或TACE治療前后的血流動力學微血管參數才能被充分證明，這也是本課題組的相關研究目標。參考文獻:

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（本文編輯：吳昔昔）

Applications of a dual-input pharmacokinetic model of dynamic contrast-enhanced MRI for evaluating tu-

morous microvascular properties in advanced hepatocellular carcinoma

ZHAO Zhigang, ZHAO Zhenhua,

YANG Jianfeng, ZHANG Yu, ZHAO Li, YANG Liming, WANG Ting, LU Zengxin. Department of Radiology, Shaoxing People’s Hospital, Shaoxing Hospital of Zhejiang University, Shaoxing, 312000

Objective：To investigate the feasibility of a dual-input two-compartment tracer kinetic model for evaluating tumorous microvascular properties in advanced hepatocellular carcinoma (HCC).Methods：From January 2014 to April 2015, pharmacokinetic parameters included transfer constant (Ktrans), plasma f ow (Fp), permeability surface area product (PS), eff ux rate constant (Kep), extravascular extracellular space volume ratio (ve), blood plasma volume ratio (vp), and hepatic perfusion index (HPI) were prospectively measured and analyzed using dual-input two-compartment tracer kinetic models included a dual-input extended Tofts model and a dualinput 2-compartment exchange model (2CXM) in 28 consecutive HCC patients. A paired Student’s t-test and a nonparametric paired Wilcoxon rank sum test were used to compare the equivalent pharmacokinetic parameters derived from the two models, and pearson correlation analysis was applied to observe the correlations among all equivalent parameters. The tumor size and pharmacokinetic parameters were tested by pearson correlation analysis, while correlations among stage, tumor size and all pharmacokinetic parameters were assessed by spearman correlation analysis.Results：The Fpvalue was greater than the PS value (Fp=1.07 mL/(mL?min), PS= 0.19 mL/(mL?min) in the dual-input 2CXM. HPI was 0.66 and 0.63 in the dual-input extended Tofts model and the dualinput 2CXM, respectively. There were no signif cant differences in the Kep, Vp, and HPI between the dual-input extended Tofts model and the dual-input 2CXM (P=0.524, P=0.569, P=0.622, respectively). Except for Ve, other equivalent pharmacokinetic parameters were correlated in the two dual-input two-compartment pharmacokinetic models; both Fpand PS in the dual-input 2CXM were correlated with Ktransderived from the dual-input extended Tofts model (r=0.566, P=0.002; r=0.570, P=0.002); Kep, Vp, and HPI between the two kinetic models were positive correlated (r=0.594, P=0.001; r=0.686, P=0.0001; r=0.391, P=0.004, respectively). In the dual input extended Tofts model, Vewas signif cantly less than in the dual input 2CXM (P=0.004), and no signif cant correlation was seen between the two tracer kinetic models (r=0.276, P=0.156). Neither tumor size nor tumor stage was signif cantly correlated with any of the pharmacokinetic parameters obtained from the two models (P＞0.05).Conclusion：A dual-input two-compartment pharmacokinetic model can be used in assessing the microvascular physiopathological properties in the pretreatment of advanced HCC. The dual-input extended Tofts model may be more stable in measuring the Ve. However, the dual-input 2CXM may be more detailed and accurate in measuring microvascular permeability.

liver neoplasms; dynamic contrast-enhanced; magnetic resonance imaging; hemodynamics

R816.5

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.02.004

2016-03-29

紹興市科技局公益性技術應用項目（2015B70065）；浙江省自然科學基金資助項目（LY16H180006）；浙江省公益性計劃項目（2014C33151）；浙江省衛生廳平臺骨干項目（2015RCA024）；浙江省醫藥衛生一般研究計劃項目（2014KYA215，2015KYB398，2015KYB403）。

趙志剛（1973-），男，浙江紹興人，主治醫師。

楊建峰，副主任醫師，Email:yjfnjy2002@126.com。