中藥凝膠膏劑研究進展

鄭立紅，李淑莉

1.首都醫科大學附屬北京中醫醫院，北京 100010；2.中國中醫科學院中醫基礎理論研究所，北京 100700

中藥凝膠膏劑研究進展

鄭立紅1，李淑莉2

1.首都醫科大學附屬北京中醫醫院，北京 100010；2.中國中醫科學院中醫基礎理論研究所，北京 100700

中藥凝膠膏劑是一種新型經皮給藥制劑，具有較多優點，在臨床上已廣泛使用。本文通過查閱近幾年國內中藥凝膠膏劑的研究文獻，分別從國內授權專利概況、基質、透皮吸收促進劑、制備工藝、質量評價、臨床療效及安全性、存在問題與展望等方面進行綜述，以期為中藥凝膠膏劑臨床用藥提供參考。

中藥；凝膠膏劑；綜述

凝膠膏劑是指提取物、飲片細粉或化學藥物與適宜的親水性基質混勻后，涂布于背襯材料上制成的貼膏劑。作為一種新型的經皮給藥制劑，具有載藥量大，保濕性好，皮膚無過敏、刺激反應，給藥劑量可控，可反復揭貼，生產過程中對環境無污染等諸多優點，符合中藥多組分、大劑量的用藥特點，是當前復方中藥經皮給藥新劑型研究熱點之一。本文總結近年中藥凝膠膏劑相關文獻，為臨床用藥提供參考。

1 國內授權專利概況

張成桂等[1]對國內授權專利凝膠膏劑進行分析，發現我國凝膠膏劑相關之授權專利分類為：婦科，補腎抗疲勞，乳腺疾病，肝硬化、腹水，心血管，呼吸系統，肛腸疾病，鎮痛、跌打損傷，劑型改革，制備方法，實用新型等。其中與鎮痛、跌打損傷相關的公開專利在全部凝膠膏劑相關專利中占有較大比例，且藥物絕大部分來源于天然藥物，這與我國傳統外用醫藥在鎮痛、跌打損傷治療上的特點和優勢是緊密相連的；根據具體用途又可分為8大類別，包括骨科疼痛、癌癥止痛、風濕止痛、祛風止痛、消腫止痛、跌打損傷、消炎止痛及其他鎮痛。

2 基質

凝膠膏劑作為經皮給藥制劑，需通過皮膚達到藥物吸收的目的，因此凝膠膏劑的基質在粘貼皮膚、釋放藥物及穩定性等方面有重要作用，通常由黏合劑、交聯劑、增稠劑、保濕劑、填充劑、pH調節劑及抑菌劑等組成。黏合劑一般有天然、半合成及合成的高分子材料3大類，其中常用的有明膠、聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉等；交聯劑主要為高價金屬鹽，常用的是鋁鹽，必要時加入交聯調節劑EDTA（乙二胺四乙酸）；填充劑常用的有微粉硅膠、碳酸鈣、高嶺土、皂土、氧化鋅和二氧化鈦等；保濕劑常用的有聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、山梨醇、甘油等；pH調節劑常用的有檸檬酸、酒石酸、油酸、三乙醇胺等；抑菌劑主要有尼泊金酯類、山梨酸、苯甲酸等[2-3]。2015年版《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）附錄凝膠膏劑中要求：常用基質有聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉、明膠、甘油和微粉硅膠等[4]。

近年來，文獻報道中多采用均勻設計結合效應面法或正交設計法研究凝膠膏劑的基質最優配比，以充分發揮藥效。劉聰敏等[5]采用均勻設計法，以初黏力、持黏力、剝離程度、膜殘留為指標，結合效應面法，篩選川芎凝膠膏劑各基質與藥液最優配比組成為NP-700（聚丙烯酸鈉）∶甘羥鋁∶甘油∶酒石酸∶藥液濃度∶加入體積＝1.1∶0.08∶7∶0.04∶4∶5。朱力陽等[6]應用正交試驗法，以初黏力、持黏力、剝離強度為指標，考察丁桂凝膠基質的最佳配比為NP-700：卡波姆∶甘油∶甘羥鋁∶酒石酸∶水＝2∶0.8∶30∶0.1∶0.1∶67，同時發現NP-700與卡波姆941這種新的基質組合有效改善了凝膠膏劑的黏附力、彈性及外觀，交聯完成的基質含水量高，穩定性好，透皮吸收效果好，并有很好的黏性、內聚力。盛華剛[7]以乳康凝膠膏劑、痹舒凝膠膏劑等5種凝膠膏劑為模型藥物，以膏體均勻性、皮膚追隨性、涂布性、剝離強度、反復揭扯性能、膏體穩定性為指標，發現保濕劑∶水∶聚丙烯酸鈉∶羧甲基纖維素鈉為（30～40）∶（20～45）∶（4～6）∶（1～3.5）可作為凝膠膏劑復合型通用基質的基本配比。

3 透皮吸收促進劑

在經皮給藥系統中，藥物成分從骨架材料到皮膚表面，進而經過表皮進入血液循環發揮作用，藥物成分的釋放速率和透皮吸收速率將直接影響臨床療效。因此，應用透皮吸收促進劑可降低藥物通過皮膚阻力，加速藥物穿透皮膚，增大其生物利用度[8]。

目前，常用的透皮吸收促進劑主要有氮酮、丙二醇、薄荷腦。氮酮對親脂性藥物和親水性藥物均具有較強的透皮促進作用，適于有效成分多而復雜的制劑。其作用機制主要是破壞角質層皮膚，增加角質層間細胞的流動性，降低藥物擴散的阻力，還可增加角質細胞的含水量[9]。丙二醇可增加角質層的水合作用，提高類脂的流動性，促進藥物的吸收。薄荷腦促滲機制可能是通過改變皮膚角質層的有序致密結構，改變角質層的微觀結構，破壞角質層間的氫鍵網絡，使表皮結構變得疏松而降低皮膚的屏障作用；也可能是破壞角質層中細胞的脂質屏障，增加藥物從水溶性基質向角質層的分配[10]。另有研究發現，水楊酸甲酯能促進藥物透皮吸收，其促滲機制可能在于增加皮膚的類脂流動性，也可能使脂質分子層產生扭轉效應，形成微孔，增加藥物通過角質層的滲透性[11]。

黃雨威等[12]研究發現，透皮吸收促進劑單獨使用時效果不佳，而水溶性促進劑與脂溶性促進劑聯合應用可起到較好的促滲作用。胡曉等[8]研究不同促滲劑對復方積雪草苷凝膠膏劑透皮吸收的影響，發現 1%氮酮與 1%丙二醇聯用對積雪草苷和醋酸曲安奈德促滲能力均較強，可作為該制劑的促滲劑。

4 制備工藝

凝膠膏劑制備工藝主要包括基質成型工藝和制劑成型工藝，還包括藥材提取、純化、制成浸膏或制成粉末等。制備工藝影響因素主要有基質種類及其比例、藥物與基質比例、藥物與基質加入順序、涂布時間、脫氣時間等[13]。其中基質各組分的合理配比是制成優良凝膠膏劑的技術關鍵。

朱力陽等[14]發現，控制膠凝速率是凝膠膏劑制備過程中至關重要的因素，并應用正交試驗法，以初黏力、持黏力、剝離強度為指標，篩選出丁桂凝膠膏劑的最佳制備工藝為：以400 r/min的速度，40 ℃下攪拌20 min，混合時甘油相先與中藥提取物混合，再與水相混合。李偉澤等[15]將含揮發性的中藥采用水蒸氣蒸餾法得到蒸餾液，再將蒸餾液采用膠束增溶技術得到膠束增溶體系，以膠束增溶體系作為制備巴布劑的水相應用。

5 質量評價

《中國藥典》規定凝膠膏劑的質量評價進行含膏量、賦型性、黏附性和微生物限度檢查。目前研究對凝膠膏劑的質量評價多采用綜合性的評價指標，包括黏著度、剝離度和均勻性、涂展性、膜殘留量、滲布情況及皮膚追隨性等感官指標。隨著研究的深入，氣相色譜法[16]、高效液相色譜法[17-18]等方法也用于檢測凝膠膏劑主要成分的含量，而Franz擴散法則用于體外釋放及透皮研究，以及微透析技術用于體內藥動學研究[19]。

6 臨床療效及安全性

目前，中藥凝膠膏劑作為一種外用藥已廣泛用于臨床多種疾病的治療，且不良反應較小。尹建平等[20]臨床觀察發現，活血通絡凝膠劑合扶元乳膏劑外用治療膝關節骨性關節炎有較好的療效。周莉娜[21]研究發現，乳安凝膠膏劑在緩解乳房疼痛、觸痛和減小或消除乳房腺體增生腫塊等方面有較好療效，且不良反應小。謝路平等[22]研究發現，新型膜韌膏對急性軟組織損傷有較好臨床療效，且無明顯不良反應，揭藥時也不引起損傷。李偉男等[23]研究表明，保腎巴布劑三伏穴位敷貼是干預亞健康狀態腎虛證的有效手段。朱敏等[24]臨床觀察發現，狼毒巴布劑外敷治療頸淋巴結核，能早期、快速促進淋巴結核的消散、吸收，促進破潰淋巴結核的愈合，顯著提高淋巴結核的治愈率。

7 展望

目前國內中藥凝膠膏劑存在的主要問題有：①缺乏系統性和較深層次的研究，缺乏統一、科學的質量檢驗指標和方法；②基質原料規格單一，質量有待提高，且無公認統一的基質制備工藝；③生產設備與世界先進水平相差甚遠，規模化自動化生產設備缺乏。

與其他劑型比較，中藥凝膠膏劑具有生物利用度高、皮膚刺激性小、敷貼舒適等優勢，且我國中藥資源豐富，未來將有更多的傳統劑型改進為凝膠膏劑，其臨床應用前景廣闊。

針對凝膠膏劑產業化生產問題，劉榮鵬等[25]設計了一種基于FPGA（現場可編程門陣列）的在線檢測系統，利用巴布劑合格產品與瑕疵產品外觀上的圖像特征進行判定，以檢測巴布劑的質量。該系統提出了一種在線檢測巴布劑質量的方法，從巴布劑的數字圖像特征入手，將原來的問題轉化為圖像處理，在線檢測時，正常巴布劑的B值范圍可根據不同標準自行修改設定，使判定結果與觀察判定結果接近一致；另外，蔡桂方等[26]提出一種基于模糊模式識別的檢測方法，根據采集圖像像素點之間的空間與時間相關性及其特征界限的模糊性，引入模糊集理論，運用模糊算法對像素點的灰度值進行識別分類，通過在線測試，對視頻數據流進行分析、處理和識別，實現對涂布過程中巴布劑均勻度的檢測。這些自動化智能化的工藝技術都將為凝膠膏劑的產業化發展提供更廣闊的空間。

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Research Progress in TCM Gel Paste

ZHENG Li-hong1, LI Shu-li2(1. Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Capital Medical University, Beijing 100010, China; 2. Institute of TCM Basic Theory, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China)

TCM gel paste is a new transdermal medicine delivery system, with a lot of advantages, which has been widely used in clinic. By searching domestic research literature about TCM gel paste in recent years, this article reviewed from patent overview, matrix, transdermal absorption enhancer, preparation technology, quality evaluation, clinical efficacy and safety, problems and prospects, with a purpose to provide references for clinical medication of TCM gel paste.

TCM; gel paste; review

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.04.037

R286

A

1005-5304(2017)04-0134-03

2016-01-06）

（

2016-06-01；編輯：向宇雁）

李淑莉，E-mail：lisli875@sohu.com