慢性乙型肝炎合并肌酸激酶升高相關因素與轉歸分析

李 瑋， 王 青， 王朝輝， 張曉寧

·論著·

慢性乙型肝炎合并肌酸激酶升高相關因素與轉歸分析

李 瑋1， 王 青2， 王朝輝*， 張曉寧3

目的： 探討慢性乙型肝炎（CHB）患者治療過程中出現肌酸激酶（CK）升高的相關因素并進行分析，為臨床上CHB治療提供新的方向。方法對2013年6月－2015年6月在CHB治療中出現CK升高的患者臨床資料進行回顧性分析：對比不同抗病毒方案CK升高的比例；分析3/4級CK升高（≥7×ULN）患者的臨床轉歸情況；使用甘草酸制劑類藥物對患者CK水平影響。結果CK升高CHB患者364例，分析發現CK升高主要見于治療方案中含有替比夫定的患者，另外，使用恩替卡韋治療的患者中CK也升高。本次研究中共有30例患者出現CK 3/4級升高，這些患者主要以替比夫定單藥治療或聯合治療。對這30例患者進行定期隨訪，發現有23例（76.7 %）患者轉歸良好，1例患者經肌活檢被確診為肌病?；颊呤褂酶什菟嶂苿〤K水平沒有明顯升高。結論CHB出現CK升高多見于使用替比夫定的患者， CK升高的患者預后效果較好，使用甘草酸制劑等對患者CK水平升高沒有明顯影響。

替比夫定； 肌酸激酶； 慢性乙型肝炎

核苷（酸）類似物（NAs）在慢性乙型肝炎（CHB）治療過程中所產生的不良反應備受臨床醫師關注[1-2]。全球1 367例患者替比夫定Ⅲ期臨床試驗（GLOBE）的研究結果顯示，替比夫定（LdT）治療后約有12.9 %患者出現3 / 4級肌酸激酶（CK）升高（≥7×ULN），但有極少患者會出現肌病。近年來，臨床上加強對接受NAs藥物治療的患者監測，不斷有研究結果顯示其他的NAs治療也會出現CK升高的現象。本研究對CHB合并CK升高患者的相關因素及轉歸情況進行回顧性分析，報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

對2013年6月－2015年6月在青島市第六人民醫院接受NAs藥物治療的CHB合并CK升高患者的臨床資料進行回顧性分析，符合要求且參與整個研究的患者364例，患者年齡為18～74歲，平均36.2歲，男290例，女74例，6例患者在抗病毒治療前就已經發現CK升高。入選標準為患者均符合CHB診斷標準：HBs Ag陽性，有發熱、疲乏無力、食欲減退、黃疸、肝區疼痛等癥狀 / 體征，肝臟生化檢查異常，丙氨酸轉氨酶（ALT）或血清膽紅素升高，檢測至少有1次ALT值＞40 U/ L，高于1個正常上限（ULN）；患者的臨床資料完整，排除明確肌病、急性冠脈綜合征等其他明確引起CK升高的疾病患者[3-4]。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 對患者CK生化指標的檢測采用全自動檢測儀進行檢測，為日立7600全自動生物化學分析儀[5]。

1.2.2 統計分析 采用SPSS 13.0統計學軟件進行統計分析。其中計量資料以均數±標準差表示，兩樣本均數比較根據正態分布檢驗與方差齊性檢驗，結果采用t檢驗或t'檢驗。計數資料比較根據樣本量相應采用Pearson 卡方檢驗或Yates卡方檢驗。CK與其他生化指標相關性采用Pearson 相關分析。

2 結果

2.1 CK升高患者的抗病毒治療方案分布

CK升高患者的抗病毒治療方案共有12種，主要分為兩類，一類是單種藥物進行治療，另一類是聯合用藥，見表1。CK升高患者主要為單獨采用替比夫定進行治療，占57.1 %（208 / 364），其次為與替比夫定聯合用藥治療，占20.4 %（74 / 364），有部分CK升高的患者是采用恩替卡韋治療，占12.6 %（46 / 364）；研究中有30例患者CK 3 / 4級升高（≥7×ULN），主要以替比夫定單獨用藥或替比夫定聯合其他藥物治療為主，分別占66.7 %和20.0 %，13.3 %患者見于其他NAs與干擾素（IFN）聯合治療。

2.2 3 / 4級CK升高患者轉歸

排除多種影響CK水平升高因素。對30例 3 / 4級CK升高患者的轉歸情況分析，其中13例仍維持原抗病毒治療方案，17例對抗病毒治療方案進行調整。23例患者于（2.5±1.3）月CK水平下降至＜7×ULN。7例患者失訪。在26例替比夫定單獨或聯合用藥治療患者中有19例患者定期隨訪：10例患者換用不包含替比夫定方案治療，患者于（3.1±1.3）個月CK下降至＜7×ULN；9例維持替比夫定治療患者（2.2±1.2）個月CK下降至＜7×ULN；兩者比較差異無統計學意義（P=0.144）。接受隨訪的患者CK升高情況最終均逐漸緩解，且無明確肌病病例出現。

表1 CK升高患者的抗病毒治療方案分布Table 1 Creatine kinase elevation in chronic hepatitis B patients in terms of antiviral therapy

2.3 CK升高患者合并用藥的情況

考慮到甘草酸制劑、他汀類藥物以及部分利尿劑合并使用可能會對CK水平產生影響，對50例合并應用甘草酸制劑患者、 1例合并應用辛伐他汀患者、 4例合并口服利尿劑患者的CK水平定時進行檢測，結果合并使用甘草酸制劑患者的CK最高值平均為5.5×ULN，無合并用藥患者的CK最高值平均為3.1×ULN，兩組數據對比可知CK水平與是否合并使用甘草酸制劑類無相關性。

3 討論

用NAs治療過程中CK水平的變化是臨床醫師關注的熱點，GLOBE研究結果顯示，采用替比夫定治療，2年后出現3 / 4級CK升高的患者比例為12.9 %。有研究結果顯示，采用拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋對患者進行48周以上抗病毒治療，分別有7.9 %、8.3 %和6.3 %患者出現CK或乳酸脫氫酶（LDH）升高[6-8]。也有關于NAs治療CHB患者引起肌病等不良表現癥狀報道[9]。目前，CHB患者出現CK升高情況原因尚不十分清楚。本次回顧性分析結果顯示，CK升高患者主要為單獨使用替比夫定進行治療，占57.1 %，其次為與替比夫定聯合用藥治療的患者，占20.4 %，部分使用恩替卡韋藥物治療，占12.6 %。此結果提示我們對替比夫定治療相關CK升高患者充分重視外，還應加強對應用其他抗病毒治療方案患者CK水平監測。

NAs的細胞內代謝可導致CK升高[10]。以克里夫定為例，由線粒體胸苷激酶磷酸化并在線粒體內蓄積短期應用可能不會對細胞產生明顯影響，但積累時間過長，可導致線粒體氧化應激傷及線粒體[11]。加之乙型肝炎病毒本身也會損傷線粒體，導致患者出現CK升高及肌病表現。在本次研究中有1例患者出現肌病，對肌病患者進行活檢，病理結果顯示患者的線粒體異常。臨床醫師對CK關注的根源也是出于對NAs相關肌病的警惕，但GLOBE研究中出現肌病的2例患者僅出現中度CK升高；近來有研究提示NAs治療中雖出現CK升高，但CK升高對肌病發生無顯著預測價值。這也提示對于NAs相關CK升高的判定需結合患者臨床情況，注意患者乏力、肌痛等臨床表現，酌情調整抗病毒治療方案。

可引起患者CK升高的藥物除NAs等外，他汀類藥物、甘草酸制劑及部分利尿劑也有相同作用，作用機制為影響細胞代謝與電解質紊亂。在本次研究中對合并應用甘草酸制劑、辛伐他汀、口服利尿劑患者的CK水平定時進行檢測，發現合并使用甘草酸制劑患者CK最高值和不聯合使用甘草酸制劑患者的CK最高值差異無統計學意義。但此結果需進一步研究驗證。在本次研究中，只分析了30例3 / 4級CK升高患者的轉歸情況。其中13例仍維持原抗病毒治療方案進行治療，另17例對抗病毒治療方案進行調整。研究結果顯示兩組患者CK降至＜7×ULN的時間差異無統計學意義。

雖然在臨床治療中CK升高以應用替比夫定患者為主，但應用其他抗病毒藥治療患者也需定期監測CK水平；出現顯著肌痛等表現患者可考慮肌活檢等檢查明確診斷。 CK升高患者多預后良好，合并使用甘草酸制劑未顯著升高CK水平。

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Risk factors and outcomes of creatine kinase elevation in chronic hepatitis B patients

LI Wei, WANG Qing, WANG Zhaohui, ZHANG Xiaoning. （Department of Gastroenterology, Sixth People's Hospital of Qingdao, Qingdao Shandong 266033, China）

ObjectiveTo investigate the risk factors of creatine kinase (CK) elevation in chronic hepatitis B (CHB) patients and treatment outcomes for better management of such patients.MethodsThe CHB patients complicated with CK elevation who were treated during the period from June 2013 to June 2015 were reviewed retrospectively with their clinical data. CK elevation was examined in terms of antiretroviral regimens, and glycyrrhizin therapies. The clinical outcome was evaluated in terms of grade 3/4 CK elevation.ResultsA total of 364 CHB patients with CK elevation were included in this analysis. CK elevation was primarily associated with telbivudine monotherapy and combination therapy, followed by entecavir treatment. Grade 3/4 CK elevation was identified in 30 patients, which was mainly associated with telbivudine monotherapy and combination therapy. Good outcome was observed in most of these patients (76.7 %, 23/30). Myopathy was confrmed in one patient by muscle biopsy. Glycyrrhizin was not associated signifcantly with CK elevation in CHB patients.ConclusionsCreatine kinase elevation usually occurs in the CHB patients receiving telbivudinecontaining therapies. CHB patients should be monitored for CK level during antiviral therapy. Concomitant glycyrrhizin treatment is not associated with CK elevation.

telbivudine; creatine kinase; chronic hepatitis B

R512.62

A

1009-7708 ( 2017 ) 02-0144-04

10.16718/j.1009-7708.2017.02.005

2016-03-30

2016-11-11

山東省自然科學基金（2014ZRB14497）。

1. 青島市第六人民醫院消化內科，山東青島 266033；*科教科；

2. 青島市第九人民醫院消化內科；3. 山東省千佛山醫院。

李瑋（1968—）女，碩士，副主任醫師，主要從事肝病基礎與臨床工作。

王朝輝，E-mail：wzhqd@126.com。