碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌感染的臨床研究

袁莉莉， 丁百興， 沈 震， 吳 湜， 徐曉剛， 李光輝

·論著·

碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌感染的臨床研究

袁莉莉， 丁百興， 沈 震， 吳 湜， 徐曉剛， 李光輝

目的分析碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌感染的臨床特征，為碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌感染的防治提供參考和依據。方法對2013年1－12月復旦大學附屬華山醫院85例碳青霉烯類耐藥銅綠假單胞菌（CRPA）和94例碳青霉烯類敏感銅綠假單胞菌（CSPA）感染病例進行回顧性隊列分析。結果CRPA感染組在神經外科（40.0 %）和ICU（22.4 %）的占比顯著高于CSPA感染組（16.0 %和9.6 %）；CRPA感染組原發疾病主要為腦外傷（30.6 %）和腦血管意外（21.2 %），顯著高于CSPA感染組的11.7 %和8.5 %；CRPA感染組患者的發熱、意識狀態改變及嚴重低蛋白血癥占比明顯高于CSPA感染組；CRPA感染組39例（45.9 %）存在復數菌感染，高于CSPA感染組的23例（24.5 %）；CRPA感染組抗菌藥物治療有效者38例（44.7 %），低于CSPA感染組的74例（78.7 %）；CRPA感染組病情惡化47例（55.3 %），包括死亡14例（16.5 %）顯著高于CSPA感染組的20例（21.3 %）和1例（1.1 %）。經過Logistic回歸分析得出臨床感染CRPA的獨立危險因素為先前應用碳青霉烯類、經外周靜脈穿刺中心靜脈置管、留置鼻飼管和機械通氣。結論CRPA感染臨床表現無特征性，但治療困難，預后更差，其控制關鍵在于合理使用抗菌藥物，并針對危險因素做好醫院感染防控。

銅綠假單胞菌； 碳青霉烯類耐藥； 感染； 危險因素

Key words:Pseudomonas aeruginosa; carbapenem-resistant; infection; risk factor

銅綠假單胞菌是常見的條件致病菌，屬于不發酵糖革蘭陰性桿菌。碳青霉烯類為超廣譜抗生素，對臨床常見病原菌具有高度抗菌活性，對絕大部分β內酰胺酶穩定，而且不良反應發生率低，是治療銅綠假單胞菌等耐藥革蘭陰性菌所致嚴重感染的最主要抗生素之一。然而，由于抗生素的不合理使用乃至濫用，銅綠假單胞菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥日見增高，給臨床治療帶來了巨大挑戰[1-2]。銅綠假單胞菌耐藥性的產生顯著增加患者的發病率、病死率、手術干預的必要性、住院時間及治療總費用[3-5]。因此，研究碳青霉烯類耐藥銅綠假單胞菌（CRPA）醫院感染的臨床特征和危險因素對其所致感染的預防和控制具有重要的意義。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2013年1月1日－12月31日復旦大學附屬華山醫院銅綠假單胞菌醫院感染的患者，按照銅綠假單胞菌對碳青霉烯類的敏感性分為CRPA組和碳青霉烯類敏感銅綠假單胞菌（CSPA）組。碳青霉烯類抗生素耐藥標準參照CLSI ，為亞胺培南、美羅培南或多利培南對銅綠假單胞菌MIC≥8 mg/ L[6]。

1.2 銅綠假單胞菌感染診斷標準

具有感染的臨床癥狀、體征或 / 和影像學依據。實驗室檢測：外周血白細胞計數和 / 或中性粒細胞百分比升高或血降鈣素原（PCT）、C反應蛋白（CRP）升高。病原學檢測：合格標本銅綠假單胞菌培養陽性，且為優勢菌。排除標準：綜合判斷考慮污染或定植；病史不完整或缺失；住院時間＜48 h。

1.3 方法

回顧性病例對照研究采用電子病案系統收集入選患者的相關病史資料，包括：①基本特征；②住院期間分離菌株的特征；③基礎疾病特征；④臨床癥狀、體征及實驗室檢查；⑤感染情況。

1.4 統計分析

使用SPSSv20.0進行統計分析。其中非條件Logistic回歸直接使用軟件自帶的Logistic回歸模塊進行分析，條件Logistic回歸則需借用生存分析模塊進行分析。選擇同時輸出回歸系數Beta值和OR值，及其95 %可信區間。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

共收集2013年1－12月復旦大學附屬華山醫院臨床CRPA感染病例104例，其中6例CRPA感染患者病史不完整，13例判定為定植菌。在感染的85例CRPA（CRPA組）患者中男73例（85.9 %），女12例（14.1 %），年齡19～99歲。住院天數3～1 580 d。

共收集104例CSPA感染病例，其中4例病史記錄不完整，6例判定為定植菌，在感染的94例CSPA患者（CSPA組）中，男62例（66.0 %），女32例（34.0 %），年齡18～91歲。住院天數3～918 d。

2.2 科室分布

CRPA組主要分布在神經外科40.0 %（34 / 85）、ICU 22.4 %（19 / 85）和老年科12.9 %（11 / 85）；CSPA組主要分布在神經外科16.0 %（15 / 94）、感染科12.8 %（12 / 94）、神經內科11.7 %（11 / 94）和手外科10.6 %（10 / 94）。見表1。

2.3 基礎疾病

CRPA組中主要為腦外傷、腦血管意外和惡性腫瘤，CSPA組中主要為惡性腫瘤、腦外傷和糖尿病。CRPA感染患者中腦外傷30.6 %和腦血管意外21.2 %，顯著高于CSPA感染患者的11.7 %和8.5 %。見表2。

2.4 感染部位分布

CRPA所致感染主要為肺部感染（84.7 %）和腹腔感染（7.1 %），總占91.8 %；CSPA感染主要為肺部感染（57.4 %）、皮膚軟組織感染（19.1 %）、尿路感染（12.8 %）和腹腔感染（6.4 %）。兩組肺部感染差異無統計學意義。見表3。

2.5 臨床癥狀

發熱和意識改變為兩組最常見的臨床表現，但CRPA組患者發熱、意識狀態改變占比顯著高于CSPA組患者。實驗室檢查以外周血白細胞計數或 / 和中性粒細胞百分比增高、CRP和PCT增高最為常見， CRPA組低蛋白血癥顯著高于CSPA組。見表4。

表1 CRPA組和CSPA組患者的科室分布Table 1 Distribution of the infections caused by carbapenem-resistant and carbapenem-susceptible P. aeruginosa by where the patients are treated

表2 CRPA組和CSPA組患者基礎疾病分布Table 2 Underlying diseases in the patients with infections caused by carbapenem-resistant or carbapenem-susceptible P. aeruginosa

表3 CRPA組和CSPA組患者感染部位的分布Table 3 Site of infections in terms of carbapenem-resistant and carbapenem-susceptible P. aeruginosa

2.6 復數菌感染及抗菌藥物治療

85例CRPA感染患者中，45.9 %（39/85）存在復數菌感染，合并1種細菌感染患者占32.9 %（28/85）；同時培養出2種細菌者12.9 %（11/85）。分別為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）10株、肺炎克雷伯菌14株，鮑曼不動桿菌11株、嗜麥芽窄食單胞菌7株、大腸埃希菌6株和黏質沙雷菌2株。

94例CSPA感染患者中24.5 %（23 / 94）存在復數菌感染，合并1種細菌感染者占21.3 %（20 / 94）；同時培養出2種細菌者3.2 %（3 / 94）。分別為MRSA 4株、肺炎克雷伯菌9株，鮑曼不動桿菌5株、嗜麥芽窄食單胞菌4株、大腸埃希菌3株和洋蔥伯克霍爾德菌 1株。

在CRPA抗菌藥物治療中，單藥治療者85.9 %（73 / 85），其中β內酰胺類與酶抑制劑復合制劑（BLIC）33例，氨基糖苷類13例，碳青霉烯類12例，抗假單胞菌的喹諾酮類8例，第三、第四代頭孢菌素7例。兩藥聯合者占14.1 %（12 / 85），主要為氨基糖苷類聯合碳青霉烯類或喹諾酮類或BLIC或第三代頭孢菌素。

在CSPA感染的抗菌藥物治療中，單藥治療者87.2 %（82 / 94），其中BLIC 27例，喹諾酮類19例、碳青霉烯類14例，第三、第四代頭孢菌素14例。兩藥聯合者12.8 %（12 / 94），主要為喹諾酮類聯合碳青霉烯類或BLIC或第三代頭孢菌素以及氨基糖苷類聯合磷霉素或碳青霉烯類或BLIC。

表4 CRPA與CSPA感染患者臨床癥狀及實驗室檢查比較Table 4 Clinical manifestation and laboratory fndings in the patients with carbapenem-resistant or carbapenem-susceptible P. aeruginosa infection

2.7 轉歸

CRPA組44.7 %（38 / 85）的患者抗菌治療有效率明顯低于CSPA組的78.7 %（74 / 94）（P＜0.001）。CRPA組55.3 %（47 / 85）的患者病情惡化，包括16.5 %（14 / 85）的患者在住院期間死亡（歸因死亡2例，全因死亡12例）顯著高于CSPA組的21.3 %（20 / 94）和1.1 %（1 / 94；歸因死亡）（P ＜0.001）。

2.8 CRPA感染的危險因素

2.8.1 Logistic單因素回歸分析 對臨床感染CRPA患者進行單因素危險因素分析，結果顯示感染前住院天數、獲分離菌前應用抗菌藥物種類數、先前應用碳青霉烯類及其天數、復數菌感染、留置經外周靜脈穿刺中心靜脈導管（PICC）、導尿管、鼻飼管、氣管插管 / 切開、機械通氣和質子泵抑制劑是CRPA感染的危險因素，見表5。

2.8.2 多因素Logistic 逐步回歸分析 根據單因素分析結果，將各種危險因素納入Logistic 逐步回歸分析，結果顯示先前應用碳青霉烯類、留置PICC、鼻飼管和機械通氣為CRPA感染的獨立危險因素，見表6。

3 討論

本研究中，CRPA感染患者主要集中在神經外科、ICU及老年科，這可能與其收治患者病情危重，自身免疫力較差，多種侵襲性操作頻繁有關。同理，CRPA感染患者基礎疾病導致患者免疫力下降可能是CRPA感染的誘因。從患者臨床癥狀上看，CRPA感染患者發熱及嚴重低蛋白血癥占比明顯高于CSPA感染患者，此可能與CSPA所致感染以皮膚軟組織感染和尿路感染多見、病情相對較輕有關。CRPA感染者常見的感染病為肺部感染和腹腔感染，與呂群等[7]報道一致。目前，對于銅綠假單胞菌感染的聯合治療是否優于單藥治療仍存在爭議[8-10]，從本研究來看，我院CRPA組患者與CSPA組患者在住院期間接受抗菌藥物聯合治療的比例均不高，分別為14.1 %和12.8 %。單因素回歸分析或多因素回歸分析均顯示，先前應用碳青霉烯類抗生素是CRPA感染的危險因素，與文獻報道一致[11]。從臨床轉歸上看，本研究結果表明CRPA感染降低了患者臨床治療有效率，增加病死率。

應用碳青霉烯類、留置鼻飼管和機械通氣等危險因素在先前研究中皆有報道，本研究也證明了相關結論[12]。文獻報道應用喹諾酮類藥物與CRPA感染密切相關[13-15]，但在本研究中并未得出類似的結論。推測可能與樣本量較小有關，有待更多樣本做進一步研究。因此，從病例對照研究的分析結果來看，應從先前應用碳青霉烯類、留置鼻飼管、留置PICC和機械通氣等危險因素入手，采取綜合預防控制措施：如加強病房管理；在治療過程中盡量減少侵襲性操作，在無法避免時，應嚴格執行無菌操作；合理使用抗菌藥物；監測病原菌及其耐藥性等。盡可能減少CRPA感染的發生率。

表5 CRPA感染危險的單因素分析Table 5 Univariate logistic regression analysis of the risk factors associated with carbapenem-resistant infection

表6 CRPA感染的危險因素Logistic逐步回歸分析Table 6 Risk factors associated with carbapenem-resistant P. aeruginosa infection by logistic stepwise regression analysis

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Clinical investigation of infections caused by carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa in Huashan hospital

YUAN Lili, DING Baixing, SHEN Zhen, WU Shi, XU Xiaogang, LI Guanghui. （Institute of Antibiotics, Huashan Hospital, Fudan University, Key Laboratory of Clinical Pharmacology of Antibiotics, Ministry of Health, Shanghai 200040, China）

ObjectiveTo investigate the clinical characteristics of the infections caused by carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa (CRPA) for better prevention and treatment of CRPA infections.MethodsA retrospective study was conducted to compare the features of CRPA infections (n = 85) and carbapenem-susceptible P. aeruginosa (CSPA) infections (n = 94) treated in Huashan Hospital from January 1, 2013 to December 31, 2013.ResultsThe proportion of CRPA infections was signifcantly higher than CSPA in Neurosurgery (40.0% versus 16.0%) and Intensive Care Unit (22.4%, 9.6%). Traumatic brain injury (30.6%) and vascular accidents (21.2%) were the main underlying diseases in CRPA patients, which was higher than in CSPA patients (11.7% and 8.5%, respectively). CRPA infection was associated with signifcantly higher incidence of fever, altered mental status, and severe hypoproteinemia than CSPA infection. Multiple bacterial infection was found in more CRPA patients (45.9%, 39/85) than in CSPA patients (24.5%, 23/94). Fewer CRPA patients showed positive treatment response (44.7%, 38/85) than CSPA patients (78.7%, 74/94). CRPA was associated with significantly more cases of disease progression (55.3%, 47/85) and more deaths (16.5%, 14/85) than CSPA (21.3% and 1.1%, respectively). Logistic regression analysis indicated that stay in Department of Neurosurgery, prior carbapenem use, peripherally inserted central catheter, nasal feeding, and mechanical ventilation were the risk factors for CRPA infection.ConclusionsNo specific clinical manifestation is associated with CRPA infection, which poses a therapeutic challenge and results in unfavorable prognosis. Rational use of antibacterial agents and appropriate supporting treatments are essential for control of CRPA in Huashan Hospital.

R378.991

A

1009-7708 ( 2017 ) 02-0121-06

10.16718/j.1009-7708.2017.02.001

2015-09-17

2016-11-03

復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所，衛生部抗生素臨床藥理重點實驗室，上海 200040。

袁莉莉（1984—），女，碩士，住院醫師，主要從事醫院感染防控工作。

李光輝，E-mail：liguanghui@fudan.edu.cn。