前列腺癌診斷的研究新進展

劉 申 綜述，吳小候 審校

(重慶醫科大學附屬第一醫院泌尿外科，重慶 400016)

前列腺癌診斷的研究新進展

劉 申 綜述，吳小候△審校

(重慶醫科大學附屬第一醫院泌尿外科，重慶 400016)

前列腺腫瘤；泌尿道；早期診斷；影像學；腫瘤標志物；綜述

前列腺癌是老年男性最常見的惡性腫瘤之一。在美國，老年男性的健康受到前列腺癌的嚴重威脅，其發病率位居男性惡性腫瘤的首位。美國最新統計報告預測2016年美國前列腺癌新發病例和死亡人數分別為180 890人和26 120人[1]。我國前列腺癌發病率低，但隨著人口老齡化的日漸嚴重，飲食結構西式化改變，前列腺癌發病率也不斷增高。令人更為擔憂的是，與歐美國家相比，我國前列腺癌發病率的增長速度更為迅速。當前，我國前列腺癌臨床篩查主要通過直腸指檢(DRE)聯合血清前列腺特異性抗原(PSA) 檢測。前列腺癌的早期診斷和治療可有效降低前列腺癌病死率，改善患者預后，提高患者生活質量。近年來,有關前列腺癌的診斷一再成為人們研究的熱點，并取得了重大進展，本文就前列腺癌的最新診斷進展作一綜述。

1 直腸指檢(DRE)

DRE是前列腺癌診斷常用的方法。癌灶多位于前列腺外周帶,DRE可觸及前列腺表面，對前列腺癌的診斷和分期有著重要價值。

2 腫瘤標記物

2.1 前列腺特異性抗原(PSA) PSA是臨床上應用最廣泛的前列腺癌篩查指標。血清PSA的檢測明顯提高了前列腺癌患者的檢出率,對前列腺癌的診斷有著重要意義。但PSA受年齡、前列腺體積、炎癥、DRE等多因素的影響，缺乏前列腺癌特異性，導致了大量的過度醫療。雖然臨床上采用游離前列腺特異抗原(fPSA)/總前列腺特異抗原(tPSA)、PSA密度、PSA速率等一定程度上提高了前列腺癌診斷的準確率。但與PSA相似，上述指標均缺乏前列腺癌特異性，無法從根本上解決PSA的局限性。

2.2 新腫瘤標記物

2.2.1 前列腺癌抗原3(PCA3) PCA3是人類9號染色體上一段長鏈非編碼RNA(lncRNA),與前列腺癌的發生、發展密切相關。研究發現，PCA3具有組織特異性，在前列腺癌中高表達，正常前列腺組織中低表達，而其他器官中不表達。PCA3在前列腺癌患者的組織、血液、尿液中均可被檢測到。Huang等[2]通過前列腺穿刺獲取組織并檢測出組織中PCA3水平明顯高于前列腺增生組織。Hendriks等[3]發現前列腺癌患者尿PCA3水平明顯高于非腫瘤患者，DRE后再次取兩組患者尿液，差異更加明顯，這表明尿PCA3的檢測對前列腺癌的診斷有著重要意義。Vlaeminck-Guillem等[4]通過采取1 015例患者組織及尿液發現，PCA3診斷前列腺癌的靈敏度為68%、特異性為71%，明顯高于PSA。當PCA3取值20時，一半穿刺陰性的患者初次穿刺可被避免。Merdan等[5]也發現，對于初次穿刺陰性的患者，PCA3可避免近一半患者再次行穿刺活檢。由此可見，PCA3是前列腺癌早期診斷較好的標志物。

2.2.2 TMPRSS2-ERG融合基因 TMPRSS2-ERG融合基因是具有編碼跨膜絲氨酸蛋白的TMPRSS2基因與轉錄因子家族ERG基因的重排形成。該基因主要存在于前列腺癌中，可在患者尿液中檢測到。研究表明，TMPRSS2-ERG融合基因用為單一標記物時，診斷前列腺癌具有較高的特異性，但敏感性較低。有學者建議同時檢測尿PCA3、尿TMPRSS2-ERG融合基因等以提高前列腺癌診斷的敏感性。Sanguedolce等[6]通過聯合檢測血PSA、尿PCA3及TMPRSS2-ERG發現前列腺癌診斷的靈敏度可達80%，特異度達90%。Merdan等[5]亦證實TMPRSS2-ERG可有效避免不必要的再次穿刺活檢，同時發現TMPRSS2-ERG與前列腺癌的分期有關，能評估前列腺癌的惡性程度，并可作為監測前列腺癌危險等級的指標，評估患者的預后。

2.2.3 p2PSA p2PSA是由proPSA經人類激肽釋放酶2(hK2)剪切后形成的PSA同源異構體。hK2不能激活p2PSA導致其在血液中穩定存在。研究發現，前列腺癌患者的組織及血清中，p2PSA表達明顯升高。Heidegger等[7]發現在前列腺癌患者確診4年前，血p2PSA已明顯高于前列腺增生患者,是理想的前列腺癌早期診斷的標記物。p2PSA衍生指標(%p2PSA)和前列腺健康指數(PHI)在前列腺癌的診斷具有更高的特異度和準確度。Ng等[8]在亞洲人群中進行的研究結果顯示，PHI比其他指標具有更高的前列腺癌診斷的特異性。臨床研究顯示，與tPSA或%fPSA相比，%p2PSA和PHI不僅提高了tPSA 2～10 ng/mL患者的檢出率，避免了不必要的穿刺，而且發現%p2PSA和PHI與前列腺癌病理分級及腫瘤的侵襲性有關[9]。Chiu等[10]得出相同的結論，認為 PHI和%p2PSA均可預測區分腫瘤是否具有侵襲性，并識別非侵襲性腫瘤，指導其主動監測或治療。為了進一步提高tPSA灰區患者前列腺癌患者準確性，Ferro等[11]通過聯合檢測血PHI及尿PCA3預測前列腺癌的準確性發現，聯合PHI及PCA3明顯優于單一指標，明顯提高了灰區前列腺癌首次穿刺活檢的敏感性和特異性。目前因缺乏大樣本臨床研究及循證醫學論證，p2PSA等相關指標尚未得到推廣。

2.2.4 人激肽釋放酶(hK) hK有15中不同的亞型，不同亞型之間DNA和氨基酸高度同源。研究發現，hK2 是一種絲氨酸蛋白酶，前列腺癌中高表達，在所有hK亞型中與PSA 氨基酸序列同源性最高。hK2可剪切proPSA激活血清PSA，是一種新型前列腺癌分子標志物。一項前瞻性隊列研究中hk2 聯合fPSA前列腺癌診斷特異性曲線下最大的面積(AUC)為0.96，顯著大于fPSA/PSA (AUC：0.41)，提高了前列腺癌診斷的特異性，避免了不必要的穿刺活檢[12]。2013年報道的一項回顧性研究中，分別對hK2、tPSA、fPSA和intactPSA鑒別局限性和進展性前列腺癌的能力進行評估發現，與其他臨床指標，以hK2 為主的綜合指標評估前列腺癌轉移能力最強，尤其適用于低危前列腺癌[13]。因此，hK2可作為前列腺癌早期診斷的腫瘤標志物,并有助于腫瘤預后的評估。

2.2.5 Spondin-2 Spondin-2是細胞外基質蛋白R-spondin家族成員，參與機體的固有免疫應答。Spondin-2具有整合素配體和募集炎性細胞的作用，參與多種惡性腫瘤的增殖和遷移。Qian等[14]通過酶聯免疫吸附方法測定13名健康人和70例前列腺癌患者的血Spondin-2水平，發現癌癥組中Spondin-2水平明顯升高。與tPSA、%fPSA和肌氨酸相比，spondin-2在前列腺癌診斷中顯示出極高準確率。該研究還顯示，在tPSA<4 ng/mL的患者中，spondin-2在前列腺癌診斷的準確率方面更具優勢[15]。國內相關研究亦證實前列腺癌患者血清中spondin-2較健康人群明顯升高，同時發現前列腺癌轉移患者血清中spondin-2明顯高于無轉移的患者[16]。張惟[17]報道血清Spondin-2>8 μg/L可作為診斷前列腺癌骨轉移的篩查指標。綜上所述，Spondin-2可作為前列腺癌早期診斷的新型腫瘤標志物，同時可鑒別患者有無遠處轉移。

3 影像學

3.1 超聲 經直腸超聲(TRUS)是目前前列腺癌診斷常用的檢查手段。TRUS貼近前列腺，能清晰地顯示前列腺內部結構和包膜，提高前列腺癌檢出率。但TRUS 的特異性較低，與前列腺炎、BPH難以鑒別。超聲造影技術的發展提高了前列腺癌診斷的分辨力。前列腺癌可促進大量新生血管生成，癌灶血流灌注增加，超聲造影通過動態監測組織的灌注特征，與其他疾病鑒別，提高前列腺診斷的特異性。研究還顯示，超聲造影得到的組織灌注時間-強度曲線，對評估前列腺癌的侵襲性有一定的作用[18]。三維和四維超聲對前列腺解剖結構及病灶可多平面成像，對腫瘤的形態、大小，以及與包膜的關系顯示更加清晰，定位更加準確，為前列腺癌的臨床分期提供了重要依據[19]。超聲彈性成像利用組織的彈性系數不同區分腫瘤組織和正常組織，提高前列腺癌檢出率。Miyanaga等[20]通過彈性超聲和TRUS分別對29例可疑前列腺癌患者進行檢測，彈性超聲檢出率高達93%，明顯高于TRUS。彈性超聲引導的前列腺癌穿刺活檢，活檢陽性率明顯提高，并有效減少了穿刺針數[21]。

3.2 磁共振成像(MRI) MRI具有良好的軟組織分辨能力，可清晰顯示前列腺包膜的完整性、鄰近組織受累情況及盆腔淋巴結是否轉移，有助于前列腺癌的臨床分期和治療方案的制定。前列腺癌在T2W1呈低信號，與TRUS相似，MRI特異性較低。然而，磁共振波譜學成像(MRSI)、動態增強磁共振成像(DCE-MRI)及MRI計算機輔助診斷(MRI-CAD)技術的發展，彌補了普通MRI的不足，顯著提高了前列腺癌診斷的特異性。MRSI通過檢測枸櫞酸鹽、膽堿、肌酸等代謝產物，與正常前列腺或增生組織鑒別，提高了前列腺癌診斷的特異性。研究發現，聯合應用MRI和MRSI前列腺癌診斷的敏感性和特異性分別為91%和95%，較單獨使用MRI明顯提高。Sharma[22]發現，對于PSA升高且穿刺陰性的患者，若MRSI為陰性，可有效避免再次穿刺活檢。DCE-MRI利用對比劑通過前列腺癌新生血管迅速進入細胞外間隙和血管外，使得對比劑在血液及間質組織中積聚而獲得序列圖像，表現“快進快退”的特征。Panebianco[23]等報道DCE-MRI前列腺癌檢出的敏感性高達96%、特異性高達97%，明顯高于普通MRI。目前MRI-CAD成為人們研究的熱點，MRI-CAD利用計算機對MRI獲取的信息通過醫學圖像學技術，對病變的特征進行量化分析處理并做出判斷。Giannini等[24]報道MRI-CAD診斷前列腺癌的敏感性高達97%。另外，Lemaitre等[25]發現MRI-CAD診斷前列腺癌的敏感性和特異性分別為60%～90%和66%～99%，明顯提高了前列腺癌診斷的準確率。

3.3 CT CT對早期前列腺癌的敏感性低，對晚期前列腺癌的敏感性與MRI相近，因此，CT主要用于協助前列腺癌的臨床分期，了解腫瘤局部侵犯及盆腔淋巴結轉移情況。近年來正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)的迅速發展推動了前列腺癌的診斷，PET-CT利用正電子核素作為顯影劑示蹤人體內特定物質的代謝活動，并通過顯影劑獲取信息，了解靶器官的解剖及功能狀態。目前前列腺癌診斷最常用的示蹤劑有18F-膽堿和11C-膽堿。研究顯示PET-CT顯像對前列腺癌原發灶檢出的特異性較低，但對于伴有盆腔淋巴結轉移的前列腺癌特異度高達92%，尤其適用于前列腺癌復發灶的檢測[26]。

4 穿刺活檢

前列腺穿刺活檢是前列腺癌診斷的金標準。目前最常用的穿刺方式是TRUS引導下前列腺系統穿刺。近年來，隨著影像技術的迅速發展，前列腺靶向穿刺活檢成為國內外研究的熱點，國內多篇文獻報道超聲或MRI引導下的前列腺癌靶向穿刺明顯提高活檢陽性率。與國內報道不同，國外學者認為靶向穿刺并未提高總體前列腺癌的檢出率，但中高危前列腺癌檢出率明顯增高，使前列腺癌的臨床分期和治療決策更加準確。該研究還顯示超聲和MRI共同引導下的靶向穿刺聯合系統穿刺可明顯提高前列腺癌的檢出率[27-28]。

5 結 語

前列腺癌是中老年男性常見的惡性腫瘤，早期診斷直接關系到患者的治療和預后。目前前列腺癌的篩查主要依靠DRE、PSA及TRUS等，前列腺系統穿刺明確診斷。影像學技術的不斷發展，提高了前列腺癌診斷的敏感性及特異性，超聲或MRI引導下的靶向穿刺更是提高了前列腺癌診斷的準確率。新型腫瘤標志物的不斷涌現，將成為前列腺癌更加有效的診斷工具，在一定程度上提高了前列腺癌診斷的準確率。隨著研究者們的不斷探索，相信在不久的將來會有準確性更高，特異性更強，靈敏度更高的標志物被發現，為前列腺癌的診斷提供更簡單有效的方法。

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劉申(1988-)，住院醫師，在讀碩士，主要從事泌尿系腫瘤方面研究。△

，E-mail:Wuxiaohou80@hotmail.com。

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