心理應激對復發性流產患者母兒的影響及作用機制探討

張 紅 綜述,張覘宇 審校

(重慶醫科大學附屬第二醫院婦產科 400010)

·綜 述·

心理應激對復發性流產患者母兒的影響及作用機制探討

張 紅 綜述,張覘宇△審校

(重慶醫科大學附屬第二醫院婦產科 400010)

流產,習慣性；心理應激；妊娠；胎兒

復發性流產(RSA)是指與同一配偶發生連續 2次或 2次以上的自然流產，發生率一般約占育齡期婦女1%～5%，且有逐年增長的趨勢，是威脅育齡期女性生殖健康的常見疾病之一[1]。RSA病因復雜，除染色體、生殖道解剖結構異常、內分泌因素、生殖道感染外，約50%的RSA患者為不明原因性復發性流產(URSA)。近年來有學者提出心理精神因素與RSA可能互為因果關系，有臨床報道約50%的患者自然流產后會出現嚴重的心理創傷，包括悲傷、抑郁、焦慮等負性情緒，10%～50%女性流產后出現抑郁，負性情緒可能持續至流產后6個月到1年[2]。RSA患者反復流產引起的這些負性情緒作為應激原，通過神經-內分泌-免疫(NEI)系統之間的相互作用，激活體內多個神經內分泌軸、免疫-炎癥反應及氧化應激損傷反應，影響孕婦身心健康和胎兒發育，嚴重者導致并發癥或不良妊娠結局，如妊娠期高血壓疾病(HDCP)、產后抑郁癥、創傷后應激障礙(PTSD)、早產兒等。本文就心理應激對RSA患者母體及子代發生近遠期不利影響及作用機制綜述如下。

1 心理應激對RSA患者的影響

國內外大量研究表明，有RSA病史的婦女大多遭受流產后身體及心理的影響，而社會效應暴露增加的家庭問題和婚姻問題更是增加了RSA女性的心理壓力，容易出現心理應激。RSA患者至少經歷2次流產，病程時間相對較長，過度的心理應激影響其身心健康。過度應激狀態下，機體處于異?？哼M狀態，激活體內NEI系統，釋放多種激素、活性物質,通過各種放大調節機制，機體內穩態失衡,進而可導致妊娠期疾病及孕產期并發癥的發生。Fichna等[3]研究表明流產、早產、HDCP等妊娠期相關疾病與情緒反應有關，孕期焦慮、緊張等負性情緒可引起交感-腎上腺髓質系統亢進，導致全身小動脈痙攣，引起血管內皮細胞損傷，易發生HDCP，也會引起胎盤缺血缺氧，誘發流產、早產等。臨床發現焦慮緊張的孕婦孕期更容易出現妊娠劇吐，而心理干預后癥狀有一定緩解。國內研究表明，孕婦分娩前焦慮、緊張的心理因素是造成非醫學指征剖宮產增加的主要原因，遠期母兒的并發癥也相對增多。國外研究顯示，孕期心理應激可能導致先兆子癇和胎兒窘迫、宮縮乏力、產程延長、產后出血量增加、非意愿剖宮產率升高等并發癥[4]。大量動物和人類研究表明,應激過強能增加機體對感染性疾病的易感性和疾病發展的嚴重程度。妊娠期女性激素敏感，心理應激狀態易引起孕婦激素異常變化，陰道的酸性環境隨之發生改變，加上妊娠本身的免疫抑制作用，陰道微生態平衡易被打破，妊娠期易發生生殖道感染，如陰道炎、絨毛膜羊膜炎等，增加了胎兒宮內感染的風險,且感染是誘發胎膜早破、流產、早產、新生兒疾病等并發癥的高危因素之一[5]。

妊娠期是女性的心理敏感期，尤其是RSA女性，孕期更易出現抑郁、焦慮癥狀，部分患者出現PTSD、人際關系敏感、睡眠障礙等軀體癥狀，甚至發展為產后抑郁癥，很多研究表明進行健康宣教或心理干預治療的患者，治療效果顯著，值得臨床借鑒。

2 心理應激對子代的影響

妊娠期女性經歷社會心理和情感上的適應性變化，心理脆弱，孕期焦慮、抑郁等不良心理狀態直接影響孕婦的軀體功能及社會功能，間接影響宮內環境，對胎兒的生長發育及遠期生命健康也會造成永久性的影響。

2．1 對妊娠結局的影響 孕期母胎關系密切，胎兒所需氧氣及營養成分，均需母體通過胎盤傳遞胎兒，孕母在不同時期發生的焦慮、抑郁等不良應激都可能影響母體子宮動脈血流灌注及營養物質攝入，間接影響胎兒生長發育，可能造成胎兒宮內缺氧、胎兒宮內生長受限(FGR)、流產、早產、胎兒宮內死亡等不良妊娠結局。研究發現臨床孕期情緒波動較大的孕婦，如RSA患者，孕早期容易出現流產或胚胎停育，孕中晚期出現早產、低體質量兒、FGR、胎兒畸形等情況較正常育齡期女性常見[6]。Carmichael等[7]研究發現，孕婦長期處于緊張狀態會增加胎兒發生唇裂、腭裂、腦畸形、心臟畸形等出生缺陷的危險性，推測可能與母體及胎兒體內糖皮質激素(GC)、兒茶酚胺類激素(CA)增多、胎盤胎兒血供不足有關。以上研究表明，孕婦在持續情緒心理應激下將增加自發流產和出生缺陷胎兒及智力低下胎兒的危險性,且母體的心理狀況與發生母兒并發癥有顯著的關系。

2．2 對子代生長發育的影響 胎兒期是生長發育的關鍵，孕母孕期心理應激會對胎兒生長發育產生影響，并影響子代成年期的身心健康。Laplante等[8]研究孕早期經歷暴風雪災害有明顯心理應激的孕婦，觀察其后代智力及語言能力，結果顯示胎兒腦發育不良，幼兒期智力水平和語言能力表現低下。一些前瞻性研究顯示，產前心理應激對其子代發生睡眠障礙、情緒障礙、多動癥、品行障礙的概率明顯增加,且與母體孕期應激水平呈正相關[9]。動物實驗證實孕期應激可引起子代海馬結構損傷，導致記憶和空間辨別能力下降，并會對子代的神經發育產生持久的影響[10]。Buss等[11]也通過實驗得出母孕期的焦慮情緒可能引起子代大腦灰質體積改變，影響子代的神經發育、情感和認知水平，增加子代在兒童期、成年期的孤獨癥、抑郁癥及患精神疾病的風險。此外，心理應激對胚胎/胎兒內環境改變與兒童期或成年后糖耐量異常、肥胖、2型糖尿病、高血壓、高脂血癥等疾病易感性密切相關[12]。

3 孕期心理應激作用機制探討

3.1 心理應激與神經內分泌系統

3.1.1 母體/子代下丘腦-垂體-腎上腺軸(the hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA軸) 研究發現，RSA心理應激機制可能與神經內分泌系統調節失衡有關。HPA軸是應激反應中重要的中介系統。HPA軸及其所分泌的激素參與調節機體活動的基本過程,并通過負反饋機制調節激素水平,完成機體正常代謝。在機體的適應與代償反應中起著十分重要的作用。急性或慢性持久的壓力對患者的行為和生理產生影響，進而影響到HPA軸[13]。當應激源激活應激系統后,大腦邊緣系統依次激活HPA軸，分泌大量促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)、GC等激素，通過胎盤傳遞給胎兒，同時也能激活胎兒HPA軸系統，促進胎兒自身GC的分泌。高水平GC通過反饋調節，引起調控生長發育的激素軸變化，進一步影響生長發育。HPA軸釋放的CRH、GC等激素進入大腦細胞，通過腦區CRH受體作用，影響胎兒海馬發育，影響胎兒的神經功能、情緒、認知功能[11]。HPA軸激活也可誘導前列腺素、縮宮素分泌，誘發宮縮引起早產。

3.1.2 藍斑-交感神經-腎上腺髓質軸 應激時，除了HPA軸起作用外，自主神經系統活動亦增強，二者都起源于中樞神經系統，受到大腦邊緣系統的調控，母體和胎兒應激時會增強自主神經系統的活性，激活交感腎上腺-髓質系統引起兒茶酚胺類腎上腺素(E)、去甲腎上腺素(NE)等釋放，長期處于交感神經興奮狀態，引起母兒心率增快、血壓升高，母兒發生心血管疾病的潛在風險增加，而孕期胎兒持續暴露于高水平的CA環境下，子宮血管強烈收縮，胎盤血供減少，間接影響胎兒，孕期發生胚胎停育、流產及胎兒發育畸形、FGR、早產等風險增加[8]。也有研究報道，孕期心理應激孕婦其胎兒的胎心率加快，胎動頻繁，影響胎兒的睡眠模式及宮內活動，增加臍帶纏繞、胎兒窘迫等風險。

3.1.3 下丘腦-垂體-卵巢軸(HPOA) HPOA是容易受應激影響的一個系統，其調控人的月經周期及排卵周期，同時下丘腦的功能又受大腦皮質的制約，RSA患者不良情緒直接通過大腦皮層干擾HPOA 的功能，導致月經周期紊亂，引起排卵障礙、月經紊亂、黃體功能不全等內分泌功能紊亂，可繼發性引起流產或不孕。

3.2 心理應激與免疫、炎癥反應 心理神經免疫學研究發現，心理應激對機體的影響主要是通過NEI網絡系統，改變體內正常的免疫狀態，誘發免疫失衡，是引起不良妊娠結局的主要原因[14]。研究認為，慢性心理應激和心理系統疾病尤其是重度抑郁癥與降低機體適應性、獲得性免疫和炎癥的激活有關[15]。心理應激可調節炎癥因子基因表達，提高機體炎癥因子水平。目前研究認為正常妊娠屬于半同種異體移植，胎兒不受母體免疫系統的排斥，主要是因為母-胎界面發揮了免疫耐受的關系。近年來研究發現，妊娠期免疫耐受是由TH1、TH2、TH17、Treg細胞共同調節的，任何一方異常平衡就會打破，導致妊娠失敗[16]。心理應激狀態下，機體通過神經內分泌系統調節分泌大量GC等激素，激活免疫應答及炎性反應系統如中性粒細胞、巨噬細胞、單核細胞等炎性細胞的活性增加，導致TH1/TH2及TH17/Treg細胞比例失衡、自然殺傷細胞數目的異常，以及它們分泌的干擾素(IFN)、腫瘤壞死因子(TNF)，白細胞介素(IL)-4、IL-10、 IL-17等炎癥因子的異常， 導致免疫平衡紊亂，引起免疫系統對胚胎的攻擊可能導致流產。趙靜等[17]采用自評量表(SCL-90)對142例URSA患者及102例健康孕婦心理狀態調查，發現URSA患者有明顯心理應激現象， 且URSA患者TH1細胞炎性因子IFN-γ、TNF-α水平高于對照組，而TH2細胞炎性因子IL-4、IL-10水平低于對照組，提示URSA患者TH1/TH2細胞偏移，予以心理干預治療后，試驗組上述免疫指標有向TH2轉換趨勢且妊娠率提高。國外很多數據也驗證了RSA患者有TH1/TH2細胞偏移且有明顯焦慮情緒，提示心理應激可能參與調節機體的免疫-炎癥反應，介導流產的發生。

3.3 心理應激與氧化損傷 目前，研究認為氧化應激損傷可能是RSA的病理機制之一。氧化應激是體內氧化物生成與抗氧化物的不平衡導致的，大量臨床試驗及動物實驗發現心理應激可產生大量自由基,造成脂質過氧化物堆積,抗氧化能力降低,活性氧等自由基的產生與清除失衡。有研究表明產前心理應激、體內GC過高都會引起氧化應激損傷，破壞胚胎著床及胎盤的分化發育，可能與流產、早產、子癇前期等病理妊娠有關[18]。也有學者認為，氧化應激與排卵、受精、胚胎著床有關系，參與不孕不育相關疾病病理生理過程。動物實驗研究發現，心理應激狀態下小鼠卵巢組織中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)活力均較對照組明顯偏低，丙二醛(MDA)活力較對照組明顯升高，驗證了心理應激可以導致小鼠卵巢的氧化損傷[19]。部分動物實驗研究發現，產前心理應激對子代神經的影響與海馬氧化應激損傷有關，但在人類這方面研究報道較少，有待進一步研究。

4 心理評估及干預

妊娠作為女性的重要生活事件，妊娠婦女不僅有生理的改變，孕期心理也會有微妙變化，尤其是RSA患者，在面臨既往不良孕產事件、孕期壓力事件、妊娠相關焦慮、孕期合并癥和并發癥等情況均會導致孕期心理應激，嚴重孕期心理應激會對母兒均造成不良影響，形成惡性循環。因此對RAS患者進行心理輔助治療具有一定的臨床意義。目前，已有學者對RAS患者心理進行關注，趙靜等[17]發現對RSA患者采用常規治療輔以支持心理療法、暗示療法、放松訓練等心理干預治療后，患者不僅心理焦慮、抑郁情緒明顯減輕，而且調節了患者機體的免疫功能，提高了妊娠率。Ziedenberg等[20]通過認知行為療法、正念減壓，放松訓練和引導圖像等心理干預的方法幫助RSA患者減少焦慮和抑郁，增強了她們對待下次妊娠的自信心和期待感。此外，對于高危RAS患者評估心理狀態，很多研究表明測量人群唾液或血液中皮質醇含量，可作為篩查心理壓力的臨床指標，也可應用妊娠壓力量表、焦慮自評量表(SAS)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、抑郁自評量表(SDS)、愛丁堡產后抑郁量表(EPDS)等進行心理壓力篩查；對于篩查出的高危人群采用面對面交談、電話訪視、視聽教育及各類知識講座等形式，實施音樂療法、放松訓練(肌肉放松、呼吸放松、冥想放松、運動放松)、認知行為療法、合理情緒療法、生物反饋療法、社會支持療法等干預手段，對高危孕產婦進行心理干預，已逐漸受到關注。

綜上所述，RSA給患者本人及家庭造成嚴重心理創傷，RSA病史孕婦長期心理應激對母兒造成的不良影響不容忽視。盡管RSA病因及治療復雜，但臨床上重視RSA患者心理壓力篩查，使用心理防治措施，提高患者應對能力，對改善RSA患者心理狀態，提高疾病治療效率，穩定患者焦慮、抑郁情緒，減輕心理痛苦，提高RSA患者的生活質量及妊娠成功率具有一定臨床價值。

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張紅(1989-)，住院醫師，碩士，主要從事復發性流產相關研究。△

，E-mail:1317954623@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.11.043

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1671-8348(2017)11-1562-03

2016-11-18

2017-01-21)