國內研究氯吡格雷聯合阿司匹林治療心絞痛效果的Meta分析

陳 鵬 曲凌光

1.寧夏回族自治區人民醫院急診科，寧夏銀川 750001；2.寧夏回族自治區人民醫院心內科，寧夏銀川 750001

心絞痛是冠狀動脈供血不足，心肌急劇的暫時缺血與缺氧所引起的以發作性胸痛或胸部不適為主要表現的臨床綜合征，根據心絞痛自然病程分型：穩定型心絞痛：是指勞力性心絞痛病程穩定一個月以上；不穩定型心絞痛：包括初發勞力性心絞痛、惡化勞力性心絞痛及自發性心絞痛[1]。由于心絞痛嚴重影響人體健康和生活質量，對其藥物治療的研究持續不斷，阿司匹林是治療心腦血管疾病的傳統有效藥物，與二磷酸腺苷受體拮抗劑氯吡格雷聯合用藥能提升療效[2]，兩藥聯合使用主要適應癥是急性心肌梗死，和冠心病支架術后1年恢復，近年來，這種用藥方案也逐步被應用于心絞痛的治療，國內眾多學者采用多種實驗設計方法探討對聯合用藥的療效，涌現出大量研究結果并使用循證醫學的理念進行綜合分析，曾穎等[3-4]分別就聯合用藥對血小板的聚集率及急性心?；颊叩寞熜в绊懽鲞^Meta分析研究，顧永麗等[5]對不穩定型心絞痛進行了Meta分析。本研究在前人研究的基礎上，依據循證醫學的基本原則，從眾多文獻中篩選優質研究結果，使用Meta分析的方法分析聯合用藥對穩定型和非穩定型心絞痛的療效，以探討聯合用藥對國人患者可靠結論，由于老年人為心絞痛的好發多發人群，因此本研究單獨將其列為因素。

1 資料與方法

1.1 文獻篩選

使用中文醫學文獻搜索引擎中國知網、維普搜索2010年1月～2016年12月的相關文獻，主題詞為：氯吡格雷聯合阿司匹林；心絞痛；老年冠心病。文獻納入統計方法標準為：（1）隨機分配方法；（2）研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者采用盲法；（3）結果數據的完整性。文獻納入實驗方法標準為：（1）用藥方式為對照組口服阿司匹林，觀察組在此基礎上加服氯吡格雷；（2）不穩定型心絞痛有療效判斷標準：心絞痛完全控制或發作次數減少＞80%，或心絞痛發作次數減少50%～79%；無效：心絞痛無變化或發作次數減少＜50%。（3）穩定型心絞痛有療效判斷標準：有效： 臨床癥狀消失，心絞痛發作次數或硝酸甘油用量減少達到80% 以上或臨床癥狀緩解，心絞痛發作次數或硝酸甘油用量減少達到50%～80%；無效：臨床癥狀無緩解，心絞痛發作次數或硝酸甘油用量減少不到50%。經篩選，入選十篇文獻[6-15]。見表1。

表1 納入文獻基本情況

1.2 Meta分析

將入選文獻按穩定型、非穩定型和老年心絞痛歸類（見表1）。采用RevMan5.3軟件對資料進行定量綜合分析，首先通過卡方對同類研究間的異質性進行評價，若P≥0.1，I2≤50%，說明研究間具有同質性，使用固定效應模型進行分析；若P＜0.1，I2 ＞50%，則認為研究間存在異質性，應先分析異質性來源，可采用隨機效應模型合并效應量研究結果；同時，采用漏斗圖進行發表偏倚的分析。

2 結果

2.1 氯吡格雷聯合阿司匹林治療穩定型心絞痛的療效Meta分析

Meta 分析[6-8]結果顯示，P=0.56＞0.1，I2＜ 50%，表明三項研究間具有同質性，采用國定模式fixed進行分析；董海平[8]2013年發表的文獻所占權重最大，置信區間相對較窄，說明結果相對精確。合并效應量落在無效線的右側，表明試驗組的效應量（有效率）大于對照組的效應量，所以表明聯合用藥因素總體會增加穩定型心絞痛患者治療的有效率（有效事件）。見圖1～2。

本研究總樣本量為278例，漏斗圖呈對稱的漏斗狀，說明無發表偏倚。

圖1 氯吡格雷聯合阿司匹林治療穩定型心絞痛的療效結果表格和森林圖

圖2 氯吡格雷聯合阿司匹林治療穩定型心絞痛療效的漏斗圖

2.2 氯吡格雷聯合阿司匹林腸溶片治療不穩定型心絞痛的療效觀察

Meta[9-12]分析結果顯示，P=0.54＞0.1，I2＜50%，表明四項研究間具有同質性，采用國定模式fixed進行分析；趙倡武[10]2010和邵瑩[11]2014年發表的文獻所占權重最大，置信區間相對較窄，說明結果相對精確。合并效應量落在無效線的右側，表明試驗組的效應量大于對照組的效應量，所以表明聯合用藥因素總體會增加不穩定型心絞痛患者治療的有效率。見圖3 ～ 4。

本研究總樣本量為577例，漏斗圖呈對稱的漏斗狀，說明無發表偏倚。

圖3 氯吡格雷聯合阿司匹林治療不穩定型心絞痛的療效結果表格和森林圖

圖4 氯吡格雷聯合阿司匹林治療不穩定型心絞痛療效的漏斗圖

2.3 氯吡格雷聯合阿司匹林治療老年冠心病的臨床療效觀察

Meta[13-15]分析結果顯示，P=0.74＞0.1，I2＜50%，表明三項研究間具有同質性，采用國定模式fixed進行分析；田昀[15]2016年發表的文獻所占權重最大，置信區間相對較窄，說明結果相對精確，但區間線小部分超出無效線。合并效應量落在無效線的右側，表明試驗組的效應量大于對照組的效應量，所以表明聯合用藥因素總體會增加老年冠心病患者治療的有效率。見圖5 ～ 6。

本研究總樣本量為266例，漏斗圖呈對稱的漏斗狀，說明無發表偏倚。

圖5 氯吡格雷聯合阿司匹林治療老年心絞痛的臨床療效結果表格和森林圖

圖6 氯吡格雷聯合阿司匹林治療老年心絞痛療效的漏斗圖

3 討論

氯吡格雷為新一代的血小板聚集抑制劑，具有選擇性抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板受體結合，隨后抑制激活ADP與糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復合物，從而抑制血小板聚集的作用。阿司匹林的主要作用機制為通過抑制血小板中的環氧化酶，阻止血小板花生四烯酸衍變成血栓素，從而抑制血小板聚集，防止血栓的作用，兩藥聯合使用從理論上講可有效抗栓及抗血小板治療[3-5]，龐國珍，陳青等[16-17]研究表明，胰島素抵抗與氯吡格雷抵抗發生率無相關性， 各項冠心病危險因素與氯吡格雷抵抗發生率無相關性。國內對此研究文獻較多，顧永麗等認為氯吡格雷聯合阿司匹林和低分子肝素的三聯用藥治療不穩定型心絞痛的效果優于阿司匹林聯合低分子肝素的二聯用藥，并可明顯降低心臟不良事件的發生率，但也稱該Meta所納入論文質量不高[5]，結果存在一定偏倚；Bovill等[18]的Meta 分析結果表明，與安慰劑相比，標準氯吡格雷伍用阿司匹林治療可使ACS患者的MI、心血管源性死亡和卒中的發生率分別降低20%、7%和16%；此外，還有些文獻對老年聯合用藥治療老年高血壓病進行了探討，劉君等研究氯吡格雷聯合阿司匹林治療老年冠心病的療效顯著，可明顯促進患者心臟供血功能的恢復，且安全性較高[13]。Mata分析為“薈萃分析”，可綜合近期相似實驗方法取得的結論評價某一指標，為綜合評價氯吡格雷聯合阿司匹林聯用藥治療對國內患者的療效，本文使用Mata分析的辦法將近年國內發表的此方面的文獻進行綜合分析，力圖找到較為明確的結論。

對比氯吡格雷聯合阿司匹林聯用藥治療穩定型、非穩定型和老年心絞痛類型的效果，各組森林圖結果均表明，氯吡格雷聯合阿司匹林聯用藥治療穩定型和不穩定型心絞痛的效果優于單獨使用阿司匹林治療，可明顯降低心臟不良事件的發生率，這個結論在老年患者身上同樣適用，值得在臨床治療上可進一步推廣。研究結果相對精確的趙倡武[10]、田昀[15]及邵瑩[11]在各組中樣本量最多，提示增加樣本量可提高研究精度，使結論更為可靠。所有各組中漏斗圖均呈對稱的漏斗狀，無發表偏倚，說明該類實驗采用的實驗對照方法較為成熟，可作為繼續研究的首選手段。

為確保研究結果的準確性，本研究排除了非隨機研究文獻和療程較短研究的結果，但在其他方面也存在一定局限性：只檢索了中文數據庫，可能會存在遺漏發表在外國文獻研究我國病人數據的問題；有些研究方法未提到是否使用盲法研究；受國內此方面文獻數量限制，完全符合納入標準的研究較少，質量不一，文獻來源有非核心期刊結果；各文獻用藥劑量、時間及生產廠家不同，造成結果存在一定偏倚；各組均每日服藥劑量相同，但在用藥時間上存在差異交大，研究結果相對精確的趙倡武[10]用氯吡格雷療程為3個月、邵瑩[11]為1個月，田昀[15]為6周，最佳療程難以確定。另外，納入文獻使用的藥物有國產藥物，也有進口藥物，因此不便于比較國產和進口藥物療效的差別。本研究認為，以上兩點也是今后研究需關注的方向。

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