血漿置換聯合藥物治療血栓性血小板減少性紫癜2例報道

余洪艷,楊桂玲

(南昌大學第二附屬醫院血液科,南昌 330000)

·短篇及病例報道·

血漿置換聯合藥物治療血栓性血小板減少性紫癜2例報道

余洪艷,楊桂玲△

(南昌大學第二附屬醫院血液科,南昌 330000)

血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是一種以全身性微血管血小板(PLT)異常聚集、減少及紅細胞(RBC)機械性受損為主要特征的血栓微血管病。多數患者起病急驟，病情兇險，病死率高。血漿置換(PE)聯合糖皮質激素或免疫抑制劑治療仍是TTP首選治療方案?，F將PE聯合藥物治療成功救治的2例TTP患者報道如下。

1 臨床資料

1.1 病例1，男，51歲，體質量60 kg，因“發熱12 d，皮膚出血點6 d，反應遲鈍1 d”入院。入院12 d前受涼后出現發熱(37.8 ℃)、咽痛，6 d前發現雙下肢散在出血點、軀干部皮膚散在淤斑，入院當天清晨出現反應遲鈍、懶言少語。查體：輕度貧血貌，反應遲鈍、懶言，雙下肢皮膚見散在性出血點、軀干散在淤斑；對光反射遲鈍；心、肺、腹未及明顯異常；右側肢體肌力3～4級，指鼻試驗陽性，病理征未引出。入院2 h后出現嗜睡、神志模糊、頭暈乏力、惡心嘔吐，查體病理征可疑陽性。入院4 h出現煩躁不安，譫妄，大小便失禁，鞏膜輕度黃染，尿色深如茶色。急診顱腦CT無異常。急診顱腦MRI+MRA結果疑似腦炎，建議行增強掃描。白細胞(WBC) 6.81×109/L，血紅蛋白(Hb)96 g/L，PLT 10×109/L，中性粒細胞(NEUT%) 86.2%，網織紅細胞(Ret) 189.10×109/L；乳酸脫氫酶(LDH)1 014.7 IU/L；combos陰性；尿常規：隱血++，RBC++；血涂片可見紅細胞碎片；骨髓細胞學示骨髓增生活躍巨系增生活躍，伴成熟障礙。因本院暫無血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)檢測相關技術，故該患者未能及時行ADAMTS13活性及抗體檢測。

1.2 病例2，女，58歲，體質量50 kg，主因“嗜睡1周，神志不清6 d，PLT減少1 d”入院?；颊哂谌朐呵捌?周無明顯誘因出現精神萎靡、嗜睡，呼之能正常應答，入院2 d前起床后出現神志不清，行為異常，不穿衣服，精神淡漠與煩躁交替，不能說話，小便呈醬油色，伴發熱(38 ℃)，無咳嗽、流涕、嘔吐、抽搐、嘔吐白沫等，入院急診血常規提示PLT 14×109/L,頭顱MRI示左側顳葉皮層下小缺血灶，神經內科會診不排除顱內感染、代謝性腦病的可能。經血液科會診考慮血栓性血小板減少性紫癜，并收入血液科治療。入院查體：重度貧血貌，平車推入病房，神志模糊，查體不合作，全身皮膚黏膜黃染，可見散在出血點，鞏膜黃染，心、肺、腹未見異常，神經系統查體未見異常。WBC 4.06×109/L，Hb 67g/L，PLT 11×109/L；LDH 1 181.9 IU/L；Combos陰性；血涂片易見盔形紅細胞及紅細胞碎片。骨髓細胞學檢查提示增生性貧血，血小板減少。該例患者考慮診斷TTP時，建議行ADAMTS13相關檢查，因血液標本需送至外院且價格相對昂貴，患者家屬較猶豫而延誤送檢時間，故在第1次PE后送檢血液標本，檢測血清ADAMTS13活性100%。

2 結 果

根據《2012版血栓性血小板減少性紫癜診斷與治療中國專家共識》[1]，2例均臨床診斷TTP。2例患者均予PE聯合糖皮質激素、環磷酰胺(CTX)治療。

2.1 病例1入院10 h即予輸注新鮮冰凍血漿、靜脈丙種球蛋白+甲基潑尼松龍、PE等治療。每天予以PE 3 000 mL(50 mL/kg)聯合激素治療?；颊哂诘?次PE后神經精神癥狀明顯改善，第4天因血源緊張暫停PE 1次并再次出現頭痛、頭暈、煩躁不安等神經精神癥狀。PE至第8天，PLT和LDH恢復正常，Hb平穩，之后隔天1次PE 3 000 mL，于第23天出院。出院后繼續甲基潑尼松龍(24 mg/d)、CTX(100 mg/d)治療，持續3個月。出院后于江蘇大學附屬醫院行ADAMTS13檢測，ADAMTS 13活性100%。隨訪10個月無復發跡象，根據《血液病診斷及療效標準》[2]，此例患者治愈。

2.2 病例2入院后即予以新鮮血漿600 mL輸注。并立即PE(60 mL/kg)、激素(甲基潑尼松龍120 mg d1～d5)治療，PLT呈上升，LDH下降，第3天LDH接近正常。治療第6天，患者出現幻覺，考慮激素副作用，激素減量至60 mg ，幻覺消失。治療第7天，PLT<100×109/L，第9天PLT 9×109/L，考慮病情反復，將PE加大到4 000 mL(80 mL/kg)，并予以CTX 0.2 g治療，第12天PLT上升，第13天PLT>100×109/L，第15天PE 2 000 mL(40 mL/kg)，PLT>100×109/L，第24天CTX 0.1 g口服，第26天激素逐漸減量至20 mg，第29天停止PE治療。治療中，患者持續呈中度貧血，于第2天、第12天予以去白細胞紅細胞懸浮液2 U輸注，貧血程度無明顯改善，并呈小細胞貧血，考慮合并α-珠蛋白生成障礙性貧血，α-珠蛋白生成障礙性貧血基因檢查結果提示α-珠蛋白生成障礙性貧血基因缺失-sea雜合。患者PLT、Hb、網織紅細胞、LDH均正常，臨床表現消失，于第34天出院。出院后繼續CTX 0.2 g，甲基潑尼松龍20 mg治療，隨訪4個月，激素逐漸減量，血小板持續大于100×109/L。

3 討 論

目前TTP的主要發病機制涉及ADAMTS13活性缺乏或ADAMTS13自身抗體(抑制物)的產生，導致血管內皮細胞分泌的血管性血友病因子(vWF)不能被有效裂解，促進PLT的黏附與聚集并形成微血栓，PLT消耗性減少繼發出血，微血管管腔狹窄，RBC破壞，受累組織器官損傷或功能障礙[3]。

TTP分為遺傳性和獲得性兩種，后者根據有無原發病因分為特發性和繼發性。遺傳性TTP系ADAMTS13基因突變導致酶活性降低或缺乏所致，常在感染、應激或妊娠等誘發因素下發病。特發性TTP多因患者體內存在抗ADAMTS13自身抗體(抑制物)，導致ADAMTS13活性降低或缺乏，是主要的臨床類型(40%～77%)[4]。繼發性TTP系因感染、藥物、腫瘤、自身免疫性疾病、造血干細胞移植等因素引發，發病機制復雜，預后不佳。

TTP診斷主要以臨床診斷為主，主要表現為PLT減少、微血管內溶血、神經精神癥狀、發熱、腎損害即TTP五聯征。實際只要具備TTP臨床表現、典型的血細胞及血液生化改變，且排除溶血性尿毒癥(HUS)等疾病即可診斷。但因HUS與TTP在病因、發病機制和臨床表現方面均有共同之處，越來越多的學者認為二者是同一疾病不同階段的臨床表現，可統稱為TTP/HUS或血栓性微血管病(TMA)。但HUS以腎功能損害為主，ADAMTS13僅輕微下降，而TTP以神經精神癥狀為主，且非典型HUS對于PE反應差。2例患者均表現為血小板減少、微血管溶血性貧血、神經精神癥狀、發熱四聯表現，臨床診斷TTP明確。第1例患者發病前有上呼吸道感染癥狀，不能明確上呼吸道感染是TTP的誘因還是TTP的臨床癥狀，且上呼吸道感染癥狀控制后TTP未得到完全緩解。第2例患者TTP合并α-珠蛋白生成障礙性貧血。α-珠蛋白生成障礙性貧血是鐮狀細胞血紅蛋白病(SCD)的一種亞型，有文獻報道了10例SCD均出現了TMA，予以PE治療后9例持續緩解(隨訪77個月)，1例因單純SCD死亡，1例在46個月后復發，再次PE后獲得緩解。多篇文章[5-7]也報道了β-珠蛋白生成障礙性貧血患者出現繼發性TTP，另一篇文章報道TTP繼發于血紅蛋白C病。且一項研究[8-9]發現SCD常伴高水平血小板凝集素-1(TSP-1)，后者能抑制ADAMTS13活性，SCD患者中ADAMTS13水平常低于檢測下限。由此可考慮SCD為TTP誘因，病例2考慮繼發于α-珠蛋白生成障礙性貧血，但國內外相關研究報道比較少，需更多的臨床資料統計研究。TTP因不能有效降解U-vWF多聚體，導致血栓形成，刺激血管內皮細胞，會加重SCD病情，故SCD合并TTP者更應及時治療。2例患者均于PE后檢測ADAMTS13活性及抑制物，不能完全呈現治療前的水平，對于TTP分型意義受限。

PE為TTP搶救和治療的首選方案，使TTP的生存率由早年的10%上升到90%[10-11]。PE以新鮮冰凍血漿(FFP)為置換物，能糾正患者血漿中ADMTIS13酶的缺乏，去除自身抗體及導致內皮損失或PLT聚集的不利因素，迅速緩解癥狀。PE應遵循早期、足量、聯合原則，即一旦懷疑TTP即可進行PE；血漿置換推薦40～60 mL/kg，每天1～2次，待PLT恢復100×109/L以上并持續2～3 d、血管內溶血消失(Hb穩定，血清LDH正常)、神經癥狀改善，再逐漸減少PE頻率，直至療程結束[12]；PE同時可聯合糖皮質激素、免疫抑制劑、抗血小板聚集藥、利妥昔單抗等治療。值得注意的是輸注PLT可加重TTP微血栓形成，因此急性TTP是輸注血小板的相對禁忌證，僅適用于致命性出血或顱內出血。在一項回顧性研究中[13]，14例TTP在深靜脈置管前接受血小板輸注，41例未接受血小板輸注，血小板輸注組中6例死亡(43%)，未接受血小板輸注組中2例死亡(5%)。雖然血小板輸注組死亡率明顯升高，但該作者并不明確死亡是否與血小板輸注有明確的關系，建議在可預見血小板輸注風險情況下可放棄血小板輸注。但另一項回顧性試驗[14]表示ADAMTS13<10%的TTP患者中接受血小板輸注組與沒接受血小板輸注組相比，血小板輸注組(n=23)3例死亡，3例均合并其他危重疾病(急性白血病骨髓移植后GVHD、HIV、肺部惡性腫瘤)，且3例死亡原因均不是血栓事件，對照組(n=32)1例死亡；兩組并發癥發生率差異無統計學意義。該項研究認為血小板輸注對TTP并無危害，但目前尚無隨機對照試驗來評估血小板輸注的安全性。綜上所述，如患者出現血小板嚴重低下、活動性出血或深靜脈插管前可予以血小板輸注。2例患者在臨床診斷TTP后立即予以PE治療，神經精神癥狀迅速緩解，PLT呈上升趨勢，LDH下降。病例1因血漿缺乏暫停1次PE，患者再次出現神經精神癥狀，這強調了PE持續、足量的治療原則；第2例患者開始PE 60 mL/kg，PLT上升后復降，PE增量至80 mL/kg并聯合CTX治療，病情得到迅速控制，符合TTP病情反復的特點，并強調了PE足量及聯合免疫制劑的重要性。2例PLT分別在PE第12天、第13天恢復正常。2例患者在PE前均先予以FFP輸注，控制了病情進展，為PE取得時機。說明部分患者在無條件PE情況下可先予以FFP輸注[1]。近期有人提出去冷沉淀血漿(CPP)作為置換液和FFP有相同療效[15]，一項單中心回顧性研究[16]發現，雖然CPP擁有和FFP相同的ADAMTS13，但以CPP為置換液的PE需要更長的置換時間及更多的CPP，且出現更高的疾病惡化趨勢，并不建議以CPP進行置換液作為TTP一線治療。冷沉淀是FFP在4 ℃溶解時不融的沉淀物，富含纖維蛋白原、FⅧ及血管性假血友病因子，故對TTP治療無效。

TTP復發率為20%～50%，遺傳性TTP及ADAMTS13活性小于10%/自身抗體陽性的TTP患者易復發。在PE后需給予糖皮質激素/免疫抑制劑維持治療或早期聯合糖皮質激素/免疫抑制劑治療以預防TTP復發。第1例患者CR后檢測ADAMTS13活性100%，甲基潑尼松龍、CTX維持治療3個月，隨訪8個月無復發跡象。近10年研究表示利妥昔單抗也可明顯減少TTP的復發，同時減少PE次數，縮短獲得緩解時間，益于長期生存。此2例病例均對PE聯合激素/免疫抑制劑有明顯療效，且考慮RTX價格昂貴，不考慮聯合RTX治療。

TTP 是一組罕見的、危重、病死率高的微血管血栓出血綜合征，及早診斷、及時、足量PE聯合激素/免疫抑制劑可大大提高TTP治愈率。在嚴重血小板低下、活動性出血或深靜脈置管時可考慮血小板輸注。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.13.052

余洪艷(1990-)，碩士，住院醫師，主要從事血液疾病相關研究?！?/p>

，E-mail:yangguiling0791@126.com。

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1671-8348(2017)13-1870-03

2016-11-22

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