飲酒對胰島素抵抗的影響及其機制的研究進展

邵燦燦 綜述，張國豪 審校

(遵義醫學院附屬醫院內分泌科,貴州遵義 563000)

·綜 述·

飲酒對胰島素抵抗的影響及其機制的研究進展

邵燦燦 綜述，張國豪 審校

(遵義醫學院附屬醫院內分泌科,貴州遵義 563000)

2型糖尿病；胰島素抵抗；飲酒

近年來，中國居民患2型糖尿病的風險有所增加，2型糖尿病患病率從1995年的2%以逐年上升的趨勢發展到2013年的11.6%，目前我國有超過1億人罹患糖尿病[1]。2型糖尿病的病理基礎之一是胰島素抵抗，而飲酒與胰島素抵抗和2型糖尿病之間存在何種關系也越來越為學者們所關注。本文從兩個方面對相關文獻進行綜述，首先介紹了研究飲酒與2型糖尿病存在何種關系的文獻，然后在此基礎上對研究其具體作用機制的文獻進行綜述。

1 飲酒與2型糖尿病的關系

目前飲酒與2型糖尿病之間關系的研究結果并不一致，多數學者的研究結果顯示，隨著飲酒量的增加，不飲酒、適量飲酒、大量飲酒人群所對應的2型糖尿病患病風險也相應變動，具體來說存在“U”型或“J”型相關關系[2]，Li等[3]通過對大量文獻進行薈萃分析指出，少量及適量飲酒可降低2型糖尿病的患病風險，大量飲酒與2型糖尿病的發生無相關關系[3]。有研究指出少量或中度飲酒可降低體質量正常或超重人群的2型糖尿病的發病率，但是不能降低肥胖人群的2型糖尿病發病率。也有研究表明飲酒與2型糖尿病的發生之間呈正相關[4]，同時也有研究表明飲酒與2型糖尿病之間無相關關系[5]。

針對飲酒習慣與2型糖尿病患病風險之間的關系問題，Wei 等[6]隨訪了52 588名非糖尿病患者，按照飲酒量分為：不飲酒、Q1(飲酒1～61.8 g/周)、Q2(飲酒61.9～122.7 g/周)、Q3(飲酒122.8～276.6 g/周)、Q4(飲酒大于276.7 g/周)，6年后有149例發生了2型糖尿病，校正年齡、空腹血糖、吸煙、體質量指數、血壓、血清三酰甘油水平、心肺功能、高密度脂蛋白、腰圍、糖尿病家族史后，飲酒與2型糖尿病的發生呈U型相關，其中Q2組的發病率最低，相比Q3、Q4組，Q2組2型糖尿病的發生率可分別降低2.2倍和2.4倍，相比不飲酒組和Q1組、Q2組2型糖尿病的發生率分別降低1.8倍和1.4倍，Wei 等[6]由此得出結論：相比適量飲酒，不飲酒、小劑量飲酒、大劑量飲酒發生2型糖尿病的風險較高。Marques等[7]研究指出只有適量飲用葡萄酒可以降低糖尿病的發生率，其他含有乙醇的飲料則不會降低糖尿病的發生率。Joosten 等[8]等采用前瞻性研究方法研究了35 625名不患有糖尿病、心血管疾病、腫瘤的人群，將女性每天飲酒量5～14.9 g，男性每天飲酒量5～29.9 g定義為適量飲酒，并定義健康的生活狀態為體質量指數小于25，每天參加體育運動大于30 min，當前不吸煙，飲食健康，其中正常體質量0.35(95%CI:0.17,0.72)，體力活動0.65(95%CI:0.46,0.91)，禁煙0.54(95%CI:0.41,0.71)，健康飲食0.57(95%CI:0.39,0.84)，把低風險生活方式進行多因素變量調整后，適量飲酒的人2型糖尿病發生的風險比為0.56(95%CI:0.32,1.00)，得出在2型糖尿病的較低風險的人群中，適量飲酒相對禁酒的人群患2型糖尿病的風險可降低約40%。Joosten等[9]從1990年追蹤了38 031名未患有糖尿病及腫瘤的男性，發現隨著時間的增加低到中度飲酒可降低糖尿病的患病率。

針對飲酒習慣與2型糖尿病患者血糖水平之間的關系問題，Shai等[10]將109(41～74歲)例已確認患有2型糖尿病的既往戒酒的患者隨機分組，乙醇組每天飲用150 mL白酒(約13 g乙醇)，對照組每天晚餐時飲用不含乙醇的酒。在干預過程中，17%的參與者(12%的乙醇組)退出，剩下的參與者監測3個月血糖水平，其中乙醇組空腹血糖從(139.6±41.0)mg/dL下降至(118.0±32.58)mg/dL，對照組空腹血糖從(136.7±15.4)mg/dL變為(138.6±27.8)mg/dL，乙醇組和對照組的餐后血糖無明顯變化。并觀察膽紅素、堿性磷酸酶、丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶，并沒有顯著的不良反應的報告，此外乙醇組的參與者報告了有睡眠的改善，實驗數據表明以前不喝酒的2型糖尿病患者，適量飲酒后可降低空腹血糖及糖化血紅蛋白水平，但是不能降低餐后血糖水平。針對飲酒習慣與2型糖尿病患者病死率之間的關系問題，Vegt等[11]在1989年通過問卷調查的方式評估了2 393個對象(包括血糖正常者、空腹血糖調節受損者、糖耐量異常者)關于乙醇攝入的情況，根據調查對象乙醇攝入量的大小將其分為4組(禁酒者、小于10 g/d、10～30 g/d，大于30 g/d)，從1989年開始，隨訪6年后，觀察病死率、年齡及性別因素后，結果顯示：每天攝入小于10 g乙醇的受試者病死率最低；通過口服耐糖測試檢測耐糖量水平，按照1999年WHO的診斷標準，正常葡萄糖水平的禁酒者死亡風險比為1.55(95%CI:44,2.32)，而異常葡萄糖水平的禁酒者的死亡風險比為1.72(95%CI:1.05,2.32)，飲酒小于10 g/d的受試對象同樣有最低的患糖尿病風險，且與禁酒者的風險比為8%∶12.9%。

2 飲酒與胰島素抵抗的關系及其機制

胰島素抵抗是指各種原因引起的胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體對胰島素的敏感性下降，可代償性的分泌過多胰島素產生高胰島素血癥，以維持血糖的穩定。2型糖尿病發生的主要原因為胰島素抵抗及胰島C細胞功能受損，生活方式與胰島素抵抗和2型糖尿病的發病關系密切。飲酒是對人體健康有著顯著影響的生活方式之一，酒的主要成分為乙醇與水，因此學者們針對飲酒習慣與胰島素抵抗之間的關系展開了研究。Bonnet等[12]研究發現，少量或適量乙醇可降低基礎胰島素分泌率和空腹胰高血糖素水平，增強胰島素敏感性，進而降低糖尿病的發生率。Knott等[13]指出適量飲酒可改善非糖尿病亞洲女性胰島素抵抗，但是飲酒對胰島素抵抗影響的機制研究并不明確，這兩位學者的研究指出了適量飲酒與胰島素抵抗有相關關系，其可能機制歸納如下。

2.1 改善胰島素信號傳導 胎球蛋白A是一種胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑，能誘導細胞對胰島素的抵抗，胎球蛋白A不能和胰島素競爭受體，但是能改變受體的功能，胎球蛋白A的磷酸化特異性抑制胰島素自體磷酸化，影響胰島素誘導和胰島素信號轉導過程，阻斷胰島素信號傳遞作用[14]。Ley等[15]利用了多元線性回歸分析來評估了2000-2006年參與“護理健康調查”的女性非糖尿病群體乙醇消耗和血漿胎球蛋白A的關系，計算每日不同乙醇消耗量人群的胎球蛋白A的最小平方差，隨訪觀察中證明了胎球蛋白A的基線與乙醇消耗和糖尿病之間的關系，提出胎球蛋白A可成為糖尿病風險預測的生物學指標，得出適量飲酒可以降低胎球蛋白A的水平。Joosten等[16]通過交叉試驗指出適量飲酒可降低男性的胎球蛋白A但是對女性沒有影響，胎球蛋白的濃度改變可以在一定程度上解釋了飲酒與胰島素抵抗發生的關。

Elmadhun等[17]研究指出適量飲酒可以上調胰島素信號的傳導，他以長期心肌缺血的豬為實驗樣本，飲食上分別予以乙醇及蔗糖干預7周后，分析蛋白表達得出：適量飲酒通過增加磷脂酰肌醇3-激酶、磷酸化蛋白激酶B、蛋白激酶B等信號分子選擇性上調胰島素信號的傳導，并下調了抑制胰島素信號轉導的絲氨酸磷酸化胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)1和IRS-2水平，改善胰島素抵抗，增加胰島素的敏感性。

2.2 抑制肝糖異生 乙醇可通過抑制三羧酸循環，從而抑制肝糖異生，具體機制是乙醇通過門脈系統進入肝臟以后，在乳酸脫氫酶的作用下會代謝為乙醛，然后通過乙醛代謝為乙酸，氧化的乙酸從肝臟血流出來后，氧化為乙酰輔酶A，進入三羧酸循環。在這個過程中可能增加煙酰胺腺嘌呤二核苷酸/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、乳酸/丙酮酸的值[18]。

2.3 上調脂聯素 脂聯素是由脂肪細胞分泌的膠原樣血漿蛋白，屬于膠原蛋白超家族，與受體結合后通過激活細胞內的信號轉導途徑來增強脂肪及肌肉游離脂肪酸氧化、抑制肝臟葡萄糖的輸出，從而預防和改善胰島素抵抗[19]，Aleidi等[20]通過研究61例糖尿病患者及19例健康人脂聯素水平，發現脂聯素水平與胰島素抵抗呈負相關，Crandall等[21-22]研究指出適量飲酒可上調脂聯素是改善胰島素抵抗的機制之一。

2.4 改變胰島素mRNA的表達 郝麗萍等[23]通過觀察不同劑量乙醇，分別作用不同時間對原代培養的大鼠胰島細胞及小鼠胰島瘤細胞胰島分泌功能的影響，發理：低劑量乙醇短時間作用可增加胰島素mRNA表達，促進胰島素的分泌，大劑量乙醇長時間作用可減少胰島素mRNA表達，降低胰島素的分泌，適量乙醇可改善胰島細胞的功能，從而對胰島素敏感性產生影響。

2.5 改變炎癥介質C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)水平 CRP是機體重要的防御因子，它是由肝細胞在炎癥介質白細胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉化生長因子-β(TGF-β)、γ-干擾素(INF-γ)受體拮抗物侵襲因子作用下合成的，其中炎性反應是肥胖患者容易產生胰島素抵抗的主要原因之一，在炎性反應中，CRP是參與其中的重要的炎癥因子。CRP通過影響胰島素信號的傳導誘發胰島素抵抗，其中Festa等[24]發現CRP是胰島素敏感性降低的獨立相關因素，胰島素可阻斷肝臟合成CRP，當胰島素抵抗時，則造成胰島素的生理作用下降，導致CRP合成增高，CRP增高可使胰島素抵抗風險增加，胰島素抵抗改善可使CRP明顯下降[25]，Albert等[26]發現適量飲酒可以降低血中CRP的水平，從而發揮抗炎作用，Albert指出，在排除服用激素、吸煙及心血管病疾患者后，適量飲酒的人群中CRP水平最低，變化與血脂水平呈正相關，從而降低胰島素抵抗。

2.6 下調同型半胱氨酸 同型半胱氨酸是一種甲硫氨酸的代謝中間產物，有兩種代謝途徑，一是在酶的催化下形成半胱氨酸，二是甲基化形成甲硫氨酸。胰島素可以影響甲硫氨酸及半胱氨酸的合成，從而影響同型半胱氨酸水平[27]，同型半胱氨酸與肥胖風險及胰島素抵抗風險獨立相關，胰島素抵抗與同型半胱氨酸呈負相關，臨床上也有研究2型糖尿病患者服用葉酸可通過降低同型半胱氨酸水平，改善胰島素敏感性[28]，適量飲用啤酒可以降低同型半胱氨酸[29-30]，進而改善胰島素抵抗。

3 小 結

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，胰島素抵抗是2型糖尿病重要的病理基礎之一，2型糖尿病的病因包括遺傳因素、營養因素、肥胖、運動減少、生活方式等，其中生活方式是很重要的一種因素，飲酒對糖尿病的發生及糖尿病患者血糖、胰島素水平及胰島素敏感性有重要的影響。目前研究表示飲酒的劑量與糖尿病的發生及胰島素抵抗呈“U”或“J”相關，即適量飲酒可增加胰島素敏感性，降低2型糖尿病的發生率，大劑量飲酒可增加胰島素抵抗，增加2型糖尿病的發生率。目前研究發現，改善胰島素抵抗的機制可能與下調胎球蛋白A水平、抑制肝糖異生、上調脂聯素、增加胰島素mRNA表達，改變炎癥介質及炎癥通路、下調同型半胱氨酸等有關。隨著科學的發展，不同劑量的飲酒對糖尿病的影響及其機制會更加明確，這些研究對進一步指導人們更合理、更健康的飲酒有著重要的意義。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.13.044

邵燦燦(1987-)，碩士，住院醫師，主要從事糖尿病與脂肪因子研究。

R587.1

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1671-8348(2017)13-1855-03

2016-11-13

2017-01-14)