發育不良痣惡變一例及家系調查

楊學軍黃淑瓊吳紅櫻楊定彬彭 露宋 翔

發育不良痣惡變一例及家系調查

楊學軍1黃淑瓊1吳紅櫻1楊定彬1彭 露1宋 翔2

臨床資料先證者，女，54歲。因全身多發黑痣54年，左肩部黑痣“摩擦長大”2個月。于2014年6月5日到我科就診。患者出生時面部即有多枚黑褐色痣;于4歲后全身多部位出現大小不等的黑褐色痣，隨著年齡長大漸增多。近年左肩部黑痣摩擦時出血，可自愈;近2個月局部黑痣長大隆起明顯，偶爾出血。患者系第4胎第4產，父母非近親結婚，其父親及兒子均有類似黑痣。

體格檢查:一般情況良好，各系統檢查未見明顯異常，未及淺表腫大淋巴結。皮膚科情況:頭皮、面部、雙側耳廓、頸部、軀干、四肢可見茶色、棕褐色或黑色，米粒至花生米大分布不均的皮損，約數百個，形態、邊緣不規則，顏色深淺不一，有的邊緣繞有棕色暈，表面不平(圖1);左上臂外側1個直徑約2～2．5 cm的結節狀瘤狀增生，淡紅色、部分褐色，周圍見淡白色暈，鄰近部位散在淡紅色的丘疹(圖2)。

實驗室檢查:血尿常規，肝腎功能均正常。胸部X線片，腹部B超均未見明顯異常。左上臂瘤狀增生。組織病理檢查:黑素細胞非典型性增多，見較多異型核分裂象，色素分布不均(圖3)。免疫組化染色:腫瘤細胞HMB45、S－100抗體呈陽性。診斷:發育不良痣惡變。

家系調查:患者家族中無近親結婚。該家系5代51人(圖4)，家族內33人，其中16例(10男6女)患發育不良痣，家族外配偶18人均無此病。先證者為第III代。第III代6人中4例患病(4/6 66．7%男3女1)。第IV代13人中6例患病(6/13 46．2%男3女3)，第V代11人中4例患病(4/11 36．4%男3女1)。第III代患者的子女(IV代)8人中6例患病(6/ 8 75．0%)，第IV代患者的子女(V代)5人中4例患病(4/5 80．0%)。各代無患病者的子女均無發病。第I、II代死亡原因不詳，第Ⅲ代4例患者中3例在50歲以后確診發生惡變(3/4 75．0%)，除先證者，另2例(年齡長于先證者)已經因惡性黑素瘤死亡，第IV、V代尚未發現惡變病例。所有患者均在出生時皮膚出現較多的黑痣，4歲以后黑痣開始明顯增多，臨床表現或輕或重于先證者。

圖1 面部、雙側耳廓、頸部、胸部出現多個大小、形態、顏色不規則黑痣圖2左上臂外側一黑痣，結節狀瘤狀增生，色不均，有淡白色環暈，前下份鄰近部位散在淡紅色丘疹圖3左上臂瘤狀增生組織:黑素細胞非典型性增多，見較多的異形核分裂相，色素分布不均(HE，×200)

圖4 家系圖

討論發育不良痣(Dysplastic nevus，DN)又名家族性非典型性多發性痣―黑素瘤綜合征、B－K痣綜合征、Clark痣、發育不良痣綜合征(Dysplastic nevus syndrome，DNS)等。是一種介于后天性色素痣與惡性黑素瘤之間的獲得性痣，由Clark在1978年首先報道。大多數患者屬于常染色體顯性遺傳，超過50%的家族可伴發9號染色體短臂21～22位點的CDKN2a基因突變［1］，故可通過遺傳呈家族性發病，亦可散發［2］，還可見到無黑素瘤個人史或家族史的患者。

患者出生時多正常，幼兒期發生多個形態正常的痣，青春期才顯著的變化，新發皮損終生持續發展，數目一般在上百枚，多見于非暴露部位，如胸部、臂部，也可見于面部，通常較普通黑素細胞痣為大，大部分損害長到一定程度即穩定不變。直徑一般為5～15 mm，形態、邊緣不規則，界線不清，顏色深淺不一，可以由茶色、棕褐色、黑色、淡紅色任意混雜在一起，略高出皮膚表面，無毛。惡變的皮損更多具有不典型臨床特點，當部分損害皮紋加深或鵝石樣花紋改變時，提示有發生惡性黑素瘤傾向。DN常被誤認為是淺表播散性惡性黑素瘤，當部分損害組織病理表現黑素細胞非典型性程度增加，可見明顯或較多的異形核分裂相，出現Paget樣形態，呈侵襲性，色素分布不均者，有可能轉變為惡性黑素瘤［3］。

該家系5代33人16例患DN，總發病率為45．5%，患者無明顯性別差異。家系中各代發病情況隨著代數增加發病比例減少，第III、IV、V代分別為66．7%、46．2%、36．4%;但患者子女的發病比例持續增加，第III、IV、V代分別為66．7%、75．0%、80．0%。第III代患者高達75．0%轉成惡性黑素瘤，惡變均發生在50歲以后，且2例死于黑素瘤，年齡小于先證者的患者尚未發現惡變病例。家系圖有如下特點:(1)本病呈連續傳遞，每代均有發病患者;(2)雙親中1人為患者時，子女有發病;(3)雙親正常時，子女均無發病; (4)男性和女性發病機會均等。在該家系中，DN符合常染色體顯性遺傳病的規律。該家系DN患者發生惡變率隨著年齡增長而加大，50歲以后是高風險期。目前國家計劃生育政策調整，如果第IV代患者生育子女增加，新病例數必定增多。阻斷發病的唯一方法就是發現遺傳致病基因，選擇性優生優育。

DN的臨床重要性在于有發展為惡性黑素瘤的可能性［1］。本病無論是否有黑素瘤家族史，均有發生黑素瘤的高度危險性［2，3］。DN個人史、家族史、黑素瘤個人史以及家族史四項因素重疊越多，危險性越高［4］。家族的黑素瘤病史痣數目增多和痣的異形性就構成了識別黑素瘤高危人群發育不良痣的最重要的標準。基因分析提示DN與黑素瘤是同一基因的多重表達，如果發現早，原有痣皮損上發生的黑素瘤預后常較好［4］。對家族中已有惡變的患者，全部患者都應進行定期檢查，但一般不提倡預防性切除大量的痣［5］。DN患者應避免過度日曬，對疑惡變者，應選擇代表性的皮損作活檢，并及時手術全部或分次切除，根據組織病理改變指導進一步治療［6］。鑒于頭部覆蓋的皮損不便于觀察，必要時可考慮預防性切除。該家系已出現3例惡變患者，因此對DN患者及其親屬，應該進一步作遺傳基因檢查，發現致病基因，阻斷疾病向下一代延續。同時強化防范意識，長期密切隨訪，盡早對其正確診斷和治療。

［1］趙辨．中國臨床皮膚病學［M］．南京:江蘇科學技術出版社，2009．1262－1264．

［2］曾學思，劉季和，郭輝，等．發育不良痣惡變伴轉移一例［J］．中華皮膚科雜志，2000，33(6):442．

［3］Fung MA．Terminology and management of dysplastic nevi: responses from 145 dermatologists［J］．Arch Dermatol，2003，139:1374－1375．

［4］李晶，張成志．黑素瘤高危因素的認識及其臨床意義［J］．皮膚病與性病，1994，16(1)15－17．

［5］高天文．發育不良性痣－惡性黑素瘤前身［J］．國外醫學皮膚病學分冊，1996，1:23－25．

［6］朱學駿，涂平．皮膚病的組織病理診斷［M］．北京:北京醫科大學出版社，2001．269－270．

(收稿:2015－02－13修回:2015－04－07)

1四川省樂山市人民醫院，樂山，614000 2四川省人民醫院皮膚病性病研究所，成都，610031