谷胱甘肽硫轉移酶基因多態性與宮頸癌的研究進展

王靜+王濤+朱莉莉+卜曉波

【摘要】 谷胱甘肽硫轉移酶（GSTs）是廣泛分布于各種生物體內的一組多功能同工酶， 具有清除體內自由基和超氧陰離子、防癌、抗氧化等作用。作為一種重要的Ⅱ相代謝酶， GSTs在人體的分布具有基因多態性， 這種現象會導致編碼酶的活性消失或降低， 進而影響藥物治療效果。GSTs的基因多態性與多種婦科惡性腫瘤風險相關。本文主要對GSTs基因多態性與宮頸癌關系方面的研究進展進行綜述。

【關鍵詞】 谷胱甘肽硫轉移酶；基因多態性；宮頸癌

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.04.091

GSTs是廣泛分布于各種生物體內的一組多功能同工酶， 主要存在于細胞液中， 是谷胱甘肽結合反應的關鍵酶， 催化谷胱甘肽結合反應的起始步驟。GSTs的主要功能是催化某些外來的或內源性有害物質和還原型谷胱甘肽反應， 使其通過細胞膜， 被分解后排出體外， 從而達到解毒的目的[1]。GSTs具有在人群中呈多態性分布的特點， 這種特性會導致酶活性的喪失或下降。有研究指出， GSTs的基因多態性與多種疾病的發生和發展密切相關， 會增加機體對致癌物和某些毒物作用的敏感性， 并導致機體代謝和排出致癌物能力的降低或喪失[2]。目前， 國內外有關于GSTs與腫瘤關系的研究已經包括食管癌、肝癌、胃癌、肺癌、膀胱癌等多種腫瘤， 但與宮頸癌之間的研究卻較少。因此， 本文則將主要是針對GSTs基因多態性與宮頸癌關系方面的研究進展進行綜述。

1 GSTs基因多態性

基因多態性也稱為遺傳多態性， 是指在一個生物群體中， 經常和同時存在兩種及以上不連續的基因型或變異型或等位基因。GSTs基因家族是一個巨大的超基因家族。就表型而言， 到目前為止， 人們發現的人GSTs家族主要包括7類胞漿型同工酶， 包括α、μ、π、Ω、θ、Σ、ξ；就基因型而言， 每一類亞型都含有眾多不同的基因位點， 其中不同類GSTs同工酶氨基酸的同源性不到30%。每一類GSTs都具有很多不同的基因位點， 其中GSTM1、GSTP1和GSTT1是目前為止研究最多的且已經被證實具有人群多態性的基因[3]。

1. 1 GSTM1基因多態性 目前GSTM是整個GSTs超家族中研究最多的家族， 其中GSTM1就具有GSTM1a（純合攜帶）、GSTM1b（雜合攜帶）和GSTM1null（純合缺失）3個等位基因。前兩種基因編碼的蛋白酶活性相近， 但二者在外顯子7上存在一個氨基酸的差異。而GSTM1純合空白基因型、缺失基因型的個體無法表達GSTM1， 其原因可能是GSTM1基因中15 kb堿基由于GSTM1基因兩側相同高度區域之間發生不同等的同源染色體交換而丟失所致。GSTM1基因純合缺失率在不同國家、地區和種族人群中存在較大差異， 其波動范圍為21%～100%[4]。有報道稱， 黑人中GSTM1純合缺失率為27.6%， 白人為46.6%～53.7%；在亞洲人群中， GSTM1純合缺失率為33%～63%， 歐洲人群為39%～62%， 非洲人群為23%～45%[5]。

1. 2 GSTT1基因多態性 GSTT1基因多態性與GSTM1類似， 也表現出純合攜帶、雜合攜帶和純合缺失3種， 其中純合缺失型GSTT1基因編碼的酶活性完全喪失。有研究指出人GSTT1基因缺失的片段為包括GSTT1基因在內的5245bp， 其發生原因可能是GSTT1兩側高度同源的兩個序列發生同源重組而導致的。Geisler等[6]通過文獻搜集和文獻得出白種人GSTT1基因純合缺失率為18%左右， 黃種人則為46%左右；針對亞洲區域的研究， 其指出日本人和韓國人的GSTT1基因純合缺失率也存在較大差異， 分別為44%左右和60%左右。針對我國人口GSTT1基因純合缺失率研究指出其波動范圍在39%～64%之間[7]。

1. 3 GSTP1基因多態性 GSTP1基因多態性主要表現在外顯子5、6和12q13-14區段上。GSTP1基因定位于染色體的11q13， 包含有6個內含子和7個外顯子， 全長約3 kb。外顯子5上的改變可導致其編碼蛋白質105位上異亮氨酸（Ile）被纈氨酸（Val）取代。該位點的氨基酸處于酶疏水底物的結合位點， 對維持酶的生物學功能至關重要。有研究指出， 與GSTP1酶野生型純合子（GSTP1-Ile105）相比， 其突變型純合子（GSTP1-Val105）的熱穩定性低2～3倍[2]。6上的改變則導致蛋白質114位上的丙氨酸（Ala）被纈氨酸取代。由于該位點的氨基酸處于酶和疏術底物結合位點以外， 因此其突變型純合子（GSTP1Val114）酶的活力無明顯變化。

在不同的種族人群中， GSTP1的兩個多態性位點基因頻率具有明顯差異。Watson等[8]對不同族裔的美國人進行研究， 發現歐洲裔、非洲裔的Val105野生型純合子分別為7%和19%。還有研究指出英國愛丁堡拜仁和歐洲裔美國人分別為6.5%和9%， 我國臺灣人約為2.6%[6]。這些數據均表明GSTP1在人群中發生GSTP1純合突變基因型頻率較低。國內有報道稱， 廣東人的GSTP1純和基因型頻率為6.7%左右， 北京人約為4.2%， 上海人為1.2%[9-11]。

2 GSTs與宮頸癌

宮頸癌是臨床常見的一種婦科惡性腫瘤， 其死亡率排在女性惡性腫瘤的首位， 發病率居第二位。據統計我國每年新發宮頸癌病例多達14萬， 占全世界新發病例總數的1/3， 發病率是某些發達國家的6倍[12]。雖然我國宮頸癌死亡率隨著宮頸癌防治工作的積極開展而大幅下降， 但總體仍處于中等偏高水平， 尤其是在一些偏遠的農村地區， 該病的死亡率和發病率始終居高不下， 嚴重地威脅婦女人群的身心健康和家庭幸福， 以及整個地區的經濟發展水平。

宮頸癌的病因包括早婚、早育、初次性交年齡過小、多孕多產、免疫力低下、口服避孕藥、吸煙、多個性伴侶、營養不良、社會經濟地位低下以及人乳頭瘤病毒（HPV）和單純皰疹病毒（HSV）感染等， 其中HPV感染是最為重要的危險因素。有研究指出， 大約50%以上的宮頸腺癌和90%以上的宮頸鱗癌患者HPV檢測都呈現陽性[13]。因此， HPV被認為是宮頸癌最主要的病因。但并不是所有的HPV感染者最終都會發展為宮頸癌， 只有少部分出現惡變。這提示宮頸癌的發生除了HPV感染外， 還有其他致癌因素的存在。這其中， GSTs基因多態性正受到越來越多學者的關注。GSTs是和致癌物或毒物的解毒代謝作用密切相關的酶類， 在抗腫瘤和抗誘變中具有重要作用。GSTs能促進谷胱甘肽與各種致癌物及其中間代謝產物等親電子化合物結合， 形成易溶于水的化合物而排出體外。此外， GSTs還能與各種促癌劑、化學誘變劑的毒性等通過酶促反應和非酶促反應解除， 避免正常細胞受到促癌基因和致癌基因的影響。

GSTs與腫瘤相關性的研究目前包括肺癌、前列腺癌、食管癌、肝癌、胃腸癌、肺癌等， 但宮頸癌的研究是在近年才逐漸興起， 相關報道仍較少。宮頸癌的發生存個體的遺傳易感性， 這可能是導致其發生的一個重要危險因素。Lee等[14]研究發現在高危HPV感染人群中， GSTM1基因的缺失會明顯增加其宮頸癌的患病風險， 但單獨的GSTM1基因多態性與宮頸癌之間并未出現明顯的關聯。有研究[15]對50例健康人群和50例宮頸癌患者進行樂GSTM1、GSTT1基因型的檢測， 結果發現GSTM1基因缺失與宮頸鱗癌的發生密切相關， 但GSTT1與之則無明顯相關性。有研究發現GSTM1基因缺失可使美國婦女患宮頸癌的危險性增加3.4倍， 但對委內瑞拉女性則無明顯影響。這說明對于不同種族的人群， 同一易患因素的影響作用有所不同。有學者[16]指出GSTM1基因缺失或GSTM1和GSTT1基因聯合缺失可能會增加宮頸癌的發病率。但Chen等[17]指出GSTM1基因缺失并不會增加宮頸癌患病的危險性。Sobti等[18]則發現在吸煙人群中， GSTP1-Ile105Val型會增加宮頸癌患病的風險。

而針對GSTs基因缺失導致宮頸癌的發病機制方面的研究， 學者們普遍認為有可能是GSTM1、GSTT1基因缺失會通過影響體內致癌物和致突變物的水平引起細胞基因突變， 當人體受到HPV感染后， 宿主細胞與HPV整合， 引發DNA突變， 并導致宮頸癌的發病[19， 20]。

綜上所述， 有關GSTs基因多態性與宮頸癌關系之間的研究結果并不一致， 這可能與不同地區、國家、種族、民族之間GSTs基因多態性本身就存在較大的差異有關。但作者發現許多研究仍指出了GSTM1和GSTT1與宮頸癌發生具有一定的關系， 但發病機制的認識仍較為片面。因此有關GSTM1、GSTT1基因缺失與宮頸癌具體的相關性以及影響宮頸癌發生的具體機制仍有待于進一步探討， 以期為進一步明確宮頸癌的發病機制以及新的治療方法的研究提供科學依據。

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