代謝組學在常見毒品濫用中的研究進展

閆娟，李林熹，張波

(1.川北醫學院法醫學系；2.川北醫學院臨床醫學系，四川 南充 637000)

代謝組學在常見毒品濫用中的研究進展

閆娟1，李林熹2，張波1

(1.川北醫學院法醫學系；2.川北醫學院臨床醫學系，四川 南充 637000)

代謝組學是研究生物體內源性異常代謝物及其變化規律的學科,處于生命活動調控的末端，能反映基因組、轉錄組等，受內外因素作用后的最終結果。代謝組學通過高通量、高靈敏度對生物體異常代謝變化的小分子物質測定，結合多元統計對數據分析處理，獲得毒物毒性效應、作用機制和生物標志物的信息。本文通過簡要概述代謝組學及其分析方法，綜述中樞神經抑制類、中樞神經興奮類、致幻類三大常見毒品濫用代謝組學研究進展，為法醫毒物分析與鑒定提供新思路。

代謝組學；中樞神經抑制類毒品；中樞神經興奮類毒品；致幻類毒品

代謝組學(metabonomics)是通過考察生物體系(細胞、組織或生物體)受刺激或擾動后，其代謝產物的變化或隨時間的變化，是系統生物學的重要部分[1]。代謝組學不僅能反映生物體受內外環境因素作用后相互協調的結果，而且更能反映細胞、組織和生物體的表型[2]；廣泛應用于藥物[3]、植物[4]、臨床疾病[5]等方面的研究。代謝組學是篩選生物標志物重要方法之一，血液、腦脊液等體液和組織器官是潛生物標志物的載體，生物標志物是正常生理過程、異常的病理生理過程和藥物治療反應的客觀評價指標[6]。在毒品濫用方面，代謝組學的潛生物標志物可高效、快速判斷毒品中毒種類、成癮程度及其成癮機制，還能區分成癮與正常健康人群[7-9]。本文綜述代謝組學在常見毒品濫用中的研究進展。

1 代謝組學概述

代謝組學分為metabolomics和metabonomics，metabolomics是考察生命體系受刺激或擾動后內源性代謝物的變化，從而研究生物體系的代謝途徑。metabonomics是生物體對病理生理刺激或基因修飾后的代謝物的質和量的動態研究，前者一般以細胞為研究對象，后者從生物整體系統性的研究生物體液和組織[10]。代謝組學研究一般分為四個層次[11]：第一，代謝物靶標分析，對生物樣品中特定的代謝物進行有針對性、高靈敏度的定性或定量測定；第二，代謝輪廓分析，對特定代謝過程中某類結構相關或性質相似的預設代謝物進行系列定量測定，如某一代謝途徑中的所有中間代謝物和多條代謝途徑

的標志性代謝物；第三，代謝指紋分析，通過整體定性比較代謝物指紋圖譜的差異對樣品進行快速分類，如表型的快速鑒定和分類；第四，代謝組學通過高靈敏度、高選擇性和高通量對限定條件下特定生物體或細胞中的所有小分子進行定性和定量。代謝組學具有以下優點：儀器較為常見、技術更通用、檢測相對容易、不需建立全基因組測序及轉錄表達的數據庫、代謝物的種類小于基因的數目和蛋白的種類、以及代謝組學含有更豐富的信息[12]。

代謝組學最主要的分析工具是核磁共振(unclear magnetic resonance，NMR)和色譜-質譜聯用技術。NMR中以1HNMR為主，其信號強度與代謝物濃度有關，無需對樣品前處理，具有快速、高效，樣品用量相對較少，重現性高，能夠較好定性和定量測定等優點；其缺點是靈敏度較低、動態范圍有限、難以測定濃度相差太大的代謝物。色譜-質譜聯用技術包括氣相色譜-質譜(gas chromatography/Mass Spectroscopy，GC-MS)和液相色譜-質譜(liquid chromatography/Mass Spectrometry，LC-MS)，GC-MS具有高靈敏度、高分辨率、高選擇性、快速分析和受基體效應影響較小的優點，并有標準譜圖庫，可用于代謝產物的定性；局限性在于生物樣品中大多數代謝物是難揮發或極性較大的物質需經過衍生化處理，還不能用于熱不穩定化合物。LC-MS具有高靈敏度和寬廣的動態范圍，對難揮發、溫度敏感和極性代謝產物不需衍生化步驟，能彌補GC-MS對極性、難揮發物質的缺陷，適合極端復雜基質中靶標化合物和低豐度代謝物的分析，特別適合復雜代謝物的檢測和生物標志物的鑒定。因此，幾乎所有的化合物都可以通過LC-MS分析，但有偏向性和峰重疊，化合物結構信息較少，沒有參考的數據庫的缺陷。

2 代謝組學在常見毒品中的研究進展

常見毒品包括抑制劑、興奮劑和致幻劑三大類。由于新型毒品不斷出現，儀器分析技術受靈敏度和特異性限制，目前沒有任何一種儀器能測定所有的毒品。因此，研究毒品濫用的高特異性、高靈敏度的生物標志物是理想的方法，可以客觀、系統的鑒定毒品種類和成癮程度及機制[13]。

2.1 中樞神經抑制類毒品

中樞神經抑制劑毒品包括阿片類、巴比妥類、苯二氮卓類藥物等，其中阿片類依賴性最強、社會危害最大，海洛因和嗎啡是最常見的阿片類毒品。體內檢出海洛因和嗎啡及其代謝產物是該毒品濫用的確切證據，海洛因(半衰期2～4 min)及其代謝物6-單乙酰嗎啡(半衰期30 min左右)以及嗎啡(半衰期2.5～3 h)在體內半衰期較短，因此鑒定阿片類毒品內源性代謝標志物是確定其濫用的重要方法之一。抑制類毒品濫用的代謝組學一般包括三羧酸循環途徑、脂肪酸代謝和腦代謝途徑相關物質以及潛在新的生物標志物等。

抑制類毒品進入體內會引起行為明顯改變，行為異常伴隨著三羧酸循環相關代謝產物的變化，以便提供更多能量。海洛因短期重復劑量染毒SD大鼠血清和尿液的GC-MS分析發現代謝模式顯著差異，血清中天冬氨酸、肌醇-1-磷酸和二十二碳六烯酸水平升高，羥脯氨酸、5-羥色胺、9-(Z)-十六碳烯酸和軟脂酸減少，尿液中枸櫞酸與色氨酸濃度升高，羥脯氨酸，甘氨酸、天冬氨酸、富馬酸和乳酸減少；戒斷海洛因4 d后大多數代謝物不同程度的恢復基線水平，血清中如升高天冬氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸水平，并減少9-(Z)-十六碳烯酸、油酸、棕櫚酸等，尿液的代謝變化類似于血清，其中天冬氨酸、延胡索酸、乳酸水平降低，硬脂酸和棕櫚酸水平升高；再次染毒其代謝模式偏離，逆轉戒斷之后的變化，代謝物變化到戒斷之前水平，血清天冬氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、二十二碳六烯酸和亞麻酸增加，羥脯氨酸、5-羥色胺、9-(Z)-十六碳烯酸、亞油酸、油酸和棕櫚酸降低，尿液代謝變化類似于血清[14]。嗎啡短期重復劑量染毒SD大鼠的尿液中發現2-酮戊二酸、延胡索酸和蘋果酸水平升高，表明三羧酸循環的中間產物在嗎啡濫用中顯著改變，能量代謝的不平衡與嗎啡濫用高度相關[15]。海洛因和嗎啡成癮可誘導加速游離脂肪酸代謝，產生更多能量和ATP導致體重減輕。文獻報道海洛因短期重復劑量染毒SD大鼠血清中大部分游離脂肪酸降低，如十六碳烯酸、棕櫚酸[14]；嗎啡短期重復劑量染毒SD大鼠成癮時，血漿中3-羥基丁酸降低，下調脂酸β-氧化途徑[15]。

基于1HNMR的代謝組學研究嗎啡慢性染毒恒河猴和大鼠的腦組織以及對嗎啡依賴戒斷干預顯示[16-17]：嗎啡慢性中毒可導致腦組織氧化應激、細胞膜破裂、能量代謝改變和谷氨酰胺-谷氨酸鹽-γ-氨基丁酸平衡態的紊亂，腦代謝物N-乙酰天冬氨酸、乳酸、肌酸、肌醇和牛磺酸顯著變化，美沙酮和可樂定通過調節谷氨酰胺、谷氨酸鹽、γ-氨基丁酸抑制嗎啡的毒性效應，可樂定能調整嗎啡引起的能量代謝變化，而美沙酮不能。而Deng等[16]的研究美沙酮能逆轉嗎啡導致的能量代謝失調、組織滲透壓和細胞膜的紊亂，可能是由于中毒劑量、物種的差異造成。

吳明健等[18]課題組運用液相色譜聯合離子阱-飛行時間質譜(LC /MS-IT-TOF)分別測定了海洛因成癮人員、成癮大鼠[19]以及同體縱向對照模型的成癮大鼠[20]的血清和尿液篩選出不同數量的生物標志物及質荷比，海洛因成癮人員在血清和尿液的生物標志物為：2-異丙基-5-甲基吡嗪、磷脂酰乙醇胺、苯、肼苯噠、二巰丁二酸、脒基牛磺酸、棕櫚酰胺等24種，同體縱向對照模型的海洛因濫用大鼠尿液中的生物標志物為：維生素A、半乳聚糖、辛醛、7，10-十六碳二烯酸、二十六烷酸、豆蔻酸等41種。這些生物標志物的差異可能是因為染毒劑量、特征變量投影重要性(variable importance in the projection，VIP)以及物種的不同使生物標志物有差異，定性潛在生物標記物的過程較為復雜，有待進一步研。Zheng等[14]認為血清中肌醇-1-磷酸、蘇氨酸、十六碳烯酸和在尿液中的羥脯氨酸不隨海洛因戒斷受影響，其中肌醇-1-磷酸是涉及膜受體功能的脂類，血清中肌醇-1-磷酸升高可能是心里活動改變的指示器，提示海洛因導致的心理精神刺激。這些代謝標志物與海洛因等類似藥物的標志物不同，能從中區分海洛因成癮，可作為海洛因濫用的生物標志物。

2.2 中樞神經興奮類毒品

中樞神經興奮劑包括苯丙胺類、可卡因、尼古丁等毒品，甲基苯丙胺(methamphetamine，MA)是國內外廣泛濫用的毒品之一，長期濫用易產生精神依賴。MA吸收迅速，易通過血腦屏障，30 min即可出現中樞神經系統癥狀，并持續10 h以上。

氣相色譜-時間-飛行質譜法和毛細管電泳-串聯質譜測定SD大鼠MA急性毒性發現在血漿中葡萄糖水平升高，尿液中三羧酸循環中間體烏頭酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、蘋果酸和延胡索酸減少，提示高劑量的 MA 通過糖酵解、氧化磷酸化和 三羧酸循環 循環途徑抑制能量的生成，能量代謝受損與MA誘導的線粒體毒性有關[8]，乳糖、亞精胺、硬脂酸的改變與Zaitsu等[15]研究的慢性MA中毒的代謝物不同。Zheng等[21]用GC-MS研究MA染毒的SD大鼠，短期染毒5 d后，血清中丙氨酸、甘氨酸、賴氨酸、蘇氨酸、鳥氨酸、羥脯氨酸和瓜氨酸降低，賴氨酸和羥脯氨酸升高；檸檬酸、2-酮戊二酸、琥珀酸、延胡索酸、蘋果酸等三羧酸循環中間體降低，而尿液中延胡索酸、丙酮酸、琥珀酸、檸檬酸升高。乳酸在血清中降低，而在尿液中顯著升高，表明下調三羧酸循環途徑，大鼠劇烈運動后碳水化合物的快速耗盡。在血清中脂肪酸如花生酸、棕櫚酸、油酸、癸酸、硬脂酸等降低，在尿液中棕櫚酸和硬脂酸降低。在血清和尿液中3-羥基丁酸酯都升高，表明脂肪酸的β-氧化加快和消耗增加。在MA戒斷2 d后，血清中天冬酰胺、天門冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、瓜氨酸、蘇氨酸和脯氨酸迅速恢復到基線水平，花生四烯酸、癸酸、硬脂酸和3-磷酸甘油在一定程度上恢復，異亮氨酸、棕櫚酸、肌酐、檸檬酸、2-酮戊二酸沒有有效的恢復。尿液中絲氨酸、谷氨酸、丙氨酸、甘氨酸、甘油、3-羥基丁酸、丙酮酸、琥珀酸、檸檬酸、延胡索酸、肌醇和5-羥吲哚乙酸恢復到對照組水平，而尿乳酸與對照組相比維持在一個顯著較高水平。這些代謝變化與海洛因的短期重復劑量染毒[14]相比較小，MA引起的代謝偏離恢復更快。MA導致血清中亮氨酸、纈氨酸蘇 蘇氨酸下降和色氨酸上升與海洛因引起的變化相反，MA對三羧酸循環中間體的影響大于海洛因，并且趨勢是相反的；而游離脂肪酸和脂質代謝與海洛因有相同趨勢，減少血清中游離脂肪酸和脂質，如棕櫚酸和油酸；MA和海洛因在代謝物效應方面的差異可能是MA和海洛因導致精神活動和采樣時間點的不同的原因，表明通過生物體液的代謝變化可以鑒別毒品類型。

大鼠皮下連續7 d注射2.5 mg/kg·d MA，1HNMR 檢測發現海馬、伏隔核和前額皮質核中谷氨酸、谷氨酰胺和γ-氨基丁酸顯著降低[21]；而可卡因反復染毒的大鼠在伏隔核和紋狀體中谷氨酸和γ-氨基丁酸明顯升高[23]。表明檢測腦代謝產物的變化情況可鑒別毒品濫用種類和程度。其可能機制是谷氨酸鹽-谷氨酰胺-γ-氨基丁酸軸在不同種類毒品所致的病理生理作用不相同。

吳明健等[24]和王玫等[25]運用LC /MS-IT-TOF研究MA依賴大鼠的血清和20名MA濫用者與正常人的尿液，結合VIP>1.8和P<0.05雙重標準，依賴組與對照組在血清代謝水平上存在顯著差異，初步篩選出紫杉素、夫馬潔林、格列吡嗪、羥喹啉等11個潛在的生物標志物，在人的尿液中選出乳糖、谷氨酰-亮氨酸、緩激肽羥脯氨酸、異美汀、油酰基-甘氨酸、丁基環己烷等20種可能的生物標志物，但還需要進一步研究這些生物標志物能否判定MA濫用Shima等[8]認為血漿中3-羥基丁酸鹽和葡萄糖是MA急性中毒的生物標志物，尿液中5-羥脯氨酸酶、糖酸、尿嘧啶、β-羥丁酸、己二酸、延胡索酸和α-酮戊二酸是MA急性中毒的生物標志物，其中5-羥脯氨酸酶是氧化應激的指示器，這些標志物的特異性還需要進一步闡明。而Zheng等[22]則認為血清肌酐、檸檬酸、2-酮戊二酸和尿乳酸是 MA中毒的潛在標志物，這些代謝物在戒斷MA幾天后仍然保持染毒后的變化，有利于MA濫用的診斷。

2.3 致幻類毒品

大麻和氯胺酮是我國常見的兩種致幻劑，其中氯胺酮在全球范圍當作娛樂毒品被廣泛濫用，稱作“俱樂部毒品”或“K粉”。毒性效果強而快速，100 mg便能使人產生幻覺，靜脈注射后30 s就產生藥理作用,長期使用或過量使用會對線粒體、腦、心臟、泌尿系統[26]及肝臟[27]造成永久損害。

有研究運用GC-MS分別探討了氯胺酮14 d染毒大鼠的尿液和血清[28-29]，染毒7 d后在尿液中，丙氨酸、丁酸、谷氨酸、天冬氨酸、丁二酸、硅、天門冬氨酸、葡萄糖、膽固醇、乙酰胺和油酸水平增加，而2,3,4-羥基丁酸、苯乙酸氧化酶、核糖醇、蘇糖醇、木糖醇和甘氨酸降低；14 d后，丙氨酸、脯氨酸、草酸、甘油、肉豆蔻酸、絲氨酸、苯丙氨酸、天門冬氨酸、葡萄糖、膽固醇、十七酸和乙酰胺均增加，而2,3,4-羥基丁酸、苯乙酸氧化酶、核糖、蘇糖醇、核糖醇、甘氨酸、吡嗪和油酸含量降低。染毒7 d后在血清中磷酸、丙酸、核糖醇和果糖水平氯胺酮組增加，而丙氨酸、甘氨酸、丁酸、纈氨酸、絲氨酸、脯氨酸、甘露糖酸、十八酸和膽固醇減少；染毒14 d后，丙氨酸、丁酸、纈氨酸、亮氨酸、磷酸、絲氨酸、蘇氨酸、十六酸和油酸水平氯胺酮組增加而甘露糖酸、十八酸和膽固醇減少；戒斷氯胺酮2 d后，丁酸、磷酸、氨基丙二酸、葡萄糖酸、棕櫚酸、油酸和花生四烯酸水平氯胺酮組增加，而甘氨酸、賴氨酸和膽固醇減少。在氯胺酮染毒的不同時間段，各個代謝產物水平發生變化。氯胺酮濫用早期糖酵解途徑、有氧氧化代謝紊亂，長期氯胺酮濫用導致肝毒性，擾亂脂類、氨基酸和能量代謝。Weckmann 等[30]探索出小鼠腹腔注射氯胺酮2 h后，上調海馬組織的糖酵解途徑、磷酸戊糖途徑與檸檬酸循環途徑，GTP和ATP水平升高，24 h后GTP和ATP降低，72 h后恢復到正常水平。小鼠腹腔注射氯胺酮2 h后，海馬組織中延胡索酸、蘋果酸、檸檬酸、異檸檬酸、α-酮戊二酸/異檸檬酸含量增加；琥珀酸、乙酰輔酶A、琥珀酸輔酶A、檸檬酸/乙酰輔酶 A、琥珀酸/延胡索酸水平降,代謝物和代謝物比值顯著改變,代謝物比值的變化可以反應酶或蛋白表達的變化。

Wen等[28]在探討氯胺酮染毒大鼠的尿液研究中認為丙氨酸，2,3,4-三羥基丁酸、苯乙酸、蘇糖醇、木糖醇、甘氨酸、天冬氨酸、葡萄糖、膽固醇和乙酰胺在氯胺酮組和對照組水平不同；丙氨酸、天冬氨酸、葡萄糖、膽固醇和乙酰胺在染毒7 d和14 d都升高，2,3,4-三羥基丁酸、苯乙酸、蘇糖醇、木糖醇和甘氨酸在染毒7 d和14 d都降低，這些標志物可能是研究氯胺酮濫用的新證據，而在腦組織[31]中的甘油、尿苷、膽固醇和尿素是潛在的標志物；甘油是合成甘油三酯和磷脂的前體，當身體使用儲存的脂肪作為能量來源時，甘油和脂肪酸被釋放到血液中，在一些生物，甘油可以直接進入糖酵解途徑，提供細胞代謝能或被轉化為葡萄糖；尿苷在半乳糖的糖酵解中發揮作用；膽固醇是細胞保持膜結構完整性和流動性的重要的結構成分；尿素作為廢物氮的載體在含氮化合物代謝和腎單位逆流交換系統的起重要作用。Weckmann等[30]在研究氯胺酮急性中毒小鼠的海馬組織中認為2-酮異戊酸、谷胱甘肽、馬來酸、甲基丙二酸、延胡索酸、胞嘧啶、SBP七個代謝物可作為氯胺酮藥物反應的生物標志物。

3 展望

代謝組學在毒品分析中的應用處于起步階段，設計多個學科，如毒物分析、毒理學和統計學等學科。目前，檢測技術和方法處于研究初期，GC-MS、LC-MS和NMR方法各有優缺點，代謝組學數據庫的建立與優化并不完善。因此，代謝組學研究毒品分析受到一定制約。毒品濫用所致代謝組學變化均有一些相似之處，如三羧酸循環、脂肪酸代謝及腦內物質的變化等，如何從大量的小分子代謝產物中鑒定出具有靈敏性和特異性的生物標志物，并排除假陽性或假陰性，是未來毒品代謝組學研究的重要方向，可為毒品濫用的診斷及濫用程度提供新的方法。

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(學術編輯：劉云)

Research progress of metabonomics in common drug abuse

YAN Juan1,LI Lin-xi2,ZHANG Bo1

(1.DepartmentofForensicMedicine;2.DepartmentofClinicalMedicine,NorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China)

Metabolomics is a subject that studies the endogenous abnormal metabolites and its change rules in the organism,which is at the end of the regulation of life activities,can reflect the genome,transcriptome and under the action of internal and external factors of the final result.It can detection small molecules of abnormal metabolism in a organism by high throughput and high sensitivity,combined with multivariate statistical data analysis,obtained the information of toxic effects,mechanisms of toxicity and biomarkers.This article through a brief overview of metabonomics and its analysis method,summary of central depressant,central stimulant,hallucinogenic three type common drugs abuse metabonomics research progress,and provide new ideas for the analysis and identification of forensic toxicology.

Metabonomics;Central depressant drug;Central stimulant drug;Hallucinogenic drug

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.02.043

四川省教育廳科研基金重點項目(10ZA078)

2016-08-11

閆娟(1991-)，女，碩士研究生。E-mail:15775854758@163.com

張波，E-mail:zhbkjc@nsmc.edu.cn

時間：2017-5-5 16∶48

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170505.1648.086.html

1005-3697(2017)02-0306-05

R749.61

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