D315弱堿性陰離子樹脂催化合成鹽酸維生素B1

吳曉璟，白躍飛，周宏，劉丹，皮昌橋

D315弱堿性陰離子樹脂催化合成鹽酸維生素B1

吳曉璟，白躍飛，周宏，劉丹，皮昌橋

（東北制藥集團(tuán)股份有限公司， 遼寧 沈陽 110027）

研究了采用D315弱堿性陰離子交換樹脂作為催化劑合成鹽酸維生素B1的新方法。該方法是以硫羥硫胺為原料, 經(jīng)雙氧水氧化生成硫酸維生素B1后,利用D315弱堿性陰離子交換樹脂進(jìn)行催化合成, 經(jīng)純化水洗脫后合并流出液和洗脫液，濃縮再結(jié)晶至鹽酸維生素B1。同時(shí)也探討了溫度、純化水用量、樹脂用量以及樹脂重復(fù)使用次數(shù)對(duì)反應(yīng)收率的影響。通過試驗(yàn)確定可以利用D315弱堿性陰離子交換樹脂催化合成鹽酸維生素B1，該工藝簡(jiǎn)化了以往的操作, 改善了環(huán)境污染,適合工業(yè)化生產(chǎn)，并大大提升了產(chǎn)品質(zhì)量和收率。

維生素B1；樹脂；催化；合成

維生素B1（Vitamin B1，VB1）又稱硫銨素或抗神經(jīng)炎素，是由嘧啶環(huán)和噻唑環(huán)結(jié)合而成的一種B族維生素，化學(xué)名為氯化3-［（4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基 ）-甲基］-5-（2-羥乙基）-4-甲基噻唑鎓鹽酸鹽。它是一種水溶性維生素，天然存在于米糠、麥麩、黃豆、瘦豬肉、干酵母等食物中，現(xiàn)主要是人工合成品，維生素B1在人體中以輔酶的形式參與糖類的分解代謝，還可以維持神經(jīng)、心臟及消化系統(tǒng)的正常功能。在臨床上常用于治療VB1缺乏的腳氣癥，也用于治療周圍神經(jīng)炎、心肌炎、消化不良、食欲不振等[1]。

國(guó)內(nèi)工業(yè)生產(chǎn)鹽酸VB1主要是由硫酸VB1通過與硝酸銨、氨水反應(yīng)轉(zhuǎn)化成硝酸VB1，然后再用氯化氫甲醇溶液將其轉(zhuǎn)化為鹽酸維生素B1[2]。其原理只是利用維生素B1鹽在甲醇溶液中溶解度的不同，從而達(dá)到硝酸鹽向鹽酸鹽的轉(zhuǎn)化，所以在精制鹽酸鹽過程中很難將硝酸鹽除凈。因此此工藝方法存在很大的質(zhì)量問題，產(chǎn)品中硝酸根離子超標(biāo)，難以達(dá)到美國(guó)藥典和英國(guó)藥典的要求。另外氯化氫甲醇溶液是由氯磺酸和鹽酸制備的, 而氯磺酸遇空氣易分解，生成大量的氯化氫氣體，所以在環(huán)保問題上也需要考慮。

目前國(guó)內(nèi)有專利報(bào)道[3]可利用氯化鋇與硫酸維生素B1反應(yīng)，直接轉(zhuǎn)化成鹽酸維生素B1。雖然可避免引入硝酸根離子，但是該專利是采用碳酸氫銨來除去過量的鋇離子，而生成的碳酸鋇有一定粘性并且在溶液中有微量溶解度，因此它不但不能完全被除凈，而且在過濾操作上有一定的難度，所以此工藝是不適于工業(yè)化生產(chǎn)的。

也有專利報(bào)道[4]可利用強(qiáng)酸性陽離子樹脂催化合成鹽酸維生素B1，該方法雖然也避免引入硝酸根離子同時(shí)提升了產(chǎn)品質(zhì)量和收率，但是該操作步驟比較繁瑣，當(dāng)硫酸維生素B1流入樹脂中時(shí)，維生素B1吸附在柱子上，還需要用鹽酸溶液洗脫下來。

為了能獲得高質(zhì)量的產(chǎn)品，提高收率、降低成本、簡(jiǎn)化工藝，在經(jīng)過多次試驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，我們選用了弱堿性陰離子交換樹脂作為催化劑，通過離子交換將硫酸維生素B1直接轉(zhuǎn)化為鹽酸維生素B1。D315樹脂是大孔結(jié)構(gòu)的丙烯酸甲酯共聚交聯(lián)高分子聚合物，通過多乙烯多胺進(jìn)行胺解得到的多胺基弱堿性離子交換樹脂，具有交換容量大，體積變化小，機(jī)械強(qiáng)度高，化學(xué)穩(wěn)定性好，抗污染，抗氧化性能優(yōu)越，交換速度快等特點(diǎn)[5]。本文采用D315樹脂進(jìn)行維生素B1合成新工藝的探索研究。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Shimadzu GC-MS2010 (EI); ARX-300型核磁共振儀（Bruker公司）;硅膠GF254(青島海洋化工廠)；Hewlett-Packard 185 CHN型元素分析儀；硫羥硫胺(企業(yè)內(nèi)供)；D315交換樹脂（安徽三星公司）；其余所用試劑均為分析純，購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑公司, 使用前未經(jīng)純化處理。

1.2 合成路線

圖1 鹽酸維生素B1的合成路線

1.3 試驗(yàn)方法

在四口瓶?jī)?nèi)加入100 mL純化水，滴加濃硫酸調(diào)節(jié)pH值約為4~6，硫羥硫胺總量為40 g, 先加入約1/4的量，攪拌均勻，此時(shí)反應(yīng)物不溶于水，反應(yīng)溫度控制在8~15 ℃，不能超溫，然后逐漸滴加含量為35%的雙氧水42 g，同時(shí)再分幾次將余下的硫羥硫胺加入反應(yīng)瓶中，攪拌1 h后，反應(yīng)液變?yōu)槌吻逋该鳡顟B(tài)，即反應(yīng)完畢。加入一定量的純化水稀釋硫酸硫胺水溶液的濃度后，將稀釋液加入一定量的D315弱堿性陰離子交換樹脂柱中進(jìn)行吸附解離，流速控制在6毫升/分鐘，再用約1 000 mL純化水洗滌該樹脂，濃縮合并鹽酸VB1溶液至原有體積的1/4或1/3后，加入1摩爾的鹽酸溶液，加入乙醇結(jié)晶過濾，真空干燥得白色結(jié)晶型鹽酸VB143.92 g, 以硫羥硫胺計(jì)，收率96.51%。樣品經(jīng)化驗(yàn)分析，含量99.5%，熔點(diǎn)246～248 ℃，各項(xiàng)指標(biāo)均符合美國(guó)藥典和英國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果與討論

2.1 溫度對(duì)收率的影響

在其它條件保持不變的情況下, 考察不同的溫度對(duì)收率的影響。由表1可知, 在25 ℃溫度下，鹽酸維生素B1的收率最高，但是在20~30 ℃溫度下，收率幾乎無影響，而溫度過低或過高，樹脂對(duì)產(chǎn)品的吸附置換都有一定的影響，因此該實(shí)驗(yàn)操作在室溫下進(jìn)行即可。

表1 溫度對(duì)收率的影響

2.2 純化水的總用量對(duì)收率的影響

在選擇不同比例的純化水稀釋硫酸維生素B1的情況下，考察純水的總用量對(duì)收率的影響。由表2可見, 純化水用量為硫羥硫胺的質(zhì)量的3.0以上時(shí)可使反應(yīng)達(dá)到最高收率。而用量過低時(shí)則造成成品收率較低，這可能是因?yàn)楫?dāng)硫酸維生素B1溶液濃度過大，超出了樹脂的吸附解離容量，硫酸根離子未能完全吸附在樹脂上，因此導(dǎo)致收率下降。

表2 不同的比例純化水對(duì)收率的影響

2.3 樹脂用量對(duì)反應(yīng)收率的影響

其它條件保持不變, 改變D315弱堿性陰離子交換樹脂的用量，考察其對(duì)反應(yīng)收率的影響。由表3可見, 樹脂與硫羥硫胺的質(zhì)量比為1.5時(shí)即可使反應(yīng)達(dá)到最高收率，繼續(xù)增加樹脂用量對(duì)成品收率幾乎沒有影響，而用量過低時(shí)，成品收率則較低，可能是因?yàn)闃渲牧枯^少，硫酸根離子未能完全吸附到樹脂上，沒有達(dá)到完全的離子交換使收率下降。因此樹脂用量與硫羥硫胺的質(zhì)量比為1.5時(shí)為最佳。

表3 D315弱堿性陰離子交換樹脂的用量對(duì)反應(yīng)收率的影響

2.4 樹脂重復(fù)使用的次數(shù)對(duì)收率的影響

在反應(yīng)結(jié)束后，陰離子交換柱采用適量氫氧化鈉溶液（4w/w%）進(jìn)行再生，然后用純化水水洗至中性，多次重復(fù)催化實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如表4。由表可知，在連續(xù)使用樹脂10次后，鹽酸VB1的收率都在誤差范圍內(nèi)比較穩(wěn)定。這表明該樹脂的重復(fù)催化效果良好，多次使用后仍可保持較高的活性。

表4 催化劑的重復(fù)使用結(jié)果

3 結(jié) 論

通過試驗(yàn)研究表明D315弱堿性陰離子交換樹脂作為催化劑合成鹽酸維生素B1具有很高的效率，在室溫下，樹脂用量為1.5當(dāng)量時(shí)即可達(dá)到最高收率，且重復(fù)使用10次仍能保持較高的活性。該催化合成方法省去了原有技術(shù)中需生成硝酸維生素B1的步驟，使其成品檢測(cè)中除去了硝酸根離子雜質(zhì)，簡(jiǎn)化了操作工藝, 同時(shí)也改善了環(huán)境污染,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

[1] 簡(jiǎn)林凡. 維生素缺乏與防治[J]. 井岡山醫(yī)專學(xué)報(bào), 2004, 11(3): 68-70.

[2] 陳新謙，金有豫，燙光. 新編藥物學(xué)[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：624.

[3] 朱樹森，楊亞圣，王曉麗. 用硫羥硫胺制備維生素B1鹽酸鹽的新方法[P]. CN，1459449 A，2003.

[4] 白躍飛，劉九知，劉丹, 等. 一種用硫羥硫胺制備維生素B1鹽酸鹽的新方法[P]. CN, 104031038A，2014.

[5] Huang S. K., Qin W., Dai Y. Y., Sorption of Pyruvic Acid with Weakly Basic Polymer Sorbents[J]. Chin J Chem Eng, 2007，15(6)：868-871.

Synthesis of Thiamine Hydrochloride Catalyzed by D315 Weak-base Anion-exchange Resin

（Northeast Pharmaceutical Group Co., Ltd., Liaoning Shenyang 110027, China）

The synthesis method of thiamine hydrochloride by using D315 weak base anion exchange resin as catalyst was studied. The experimental process was discussed. The thiohydroxy thiamine as raw material and hydrogen peroxide reacted to prepare thiamine sulfate, the catalytic synthesis was carried out by using D315 weak base anion exchange resin, then the effluent and eluting liquid were mixed and then crystallized to thiamine hydrochloride. At the same time, effect of temperature, purified water amount, resin amount and reusing times of resin on the yield were discussed. The experiment proved that the D315 weak base anion exchange resin can be used as catalyst to synthesize thiamine hydrochloride. The process is simple, and can reduce the environment pollution, it is suitable for industrial production and can improve the product quality and yield greatly.

thiamine hydrochloride; resin; catalysis; synthesis

TQ 031.2

A

1004-0935（2017）10-0945-03

2017-07-28

吳曉璟（1989-），女，工程師，碩士，遼寧省沈陽市人，2014年畢業(yè)于延邊大學(xué)有機(jī)化學(xué)專業(yè)，研究方向：從事藥物合成研發(fā)工作。