辛伐他汀致雙側(cè)踝關(guān)節(jié)水腫1例

張國領(lǐng)

[摘要] 1例高脂血癥患者服用辛伐他汀治療，連續(xù)用藥12 d后出現(xiàn)雙側(cè)踝關(guān)節(jié)水腫疼痛癥狀并逐漸加重，至第21天起停止治療，停藥第4天起踝關(guān)節(jié)腫痛癥狀逐漸減輕，停藥第16天起癥狀完全消失，隨訪觀察60 d癥狀未再出現(xiàn)。結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、鑒別診斷、實驗室及影像學(xué)檢查，最后確診為辛伐他汀不良反應(yīng)性雙側(cè)踝關(guān)節(jié)水腫。通過對病例的回顧總結(jié)提示，辛伐他汀廣泛應(yīng)用于高脂血癥、冠心病、高血壓病、糖尿病、代謝綜合征、慢性腎臟病、缺血性腦血管病等患者的臨床治療，療效確切，但其不良反應(yīng)屢見報道，甚至有嚴(yán)重的病例，不容忽視。為了確保用藥安全，在使用辛伐他汀時，應(yīng)做好不良反應(yīng)的監(jiān)測和及時有效治療處理。

[關(guān)鍵詞] 辛伐他汀；高脂血癥；藥物不良反應(yīng)；病例報告

[中圖分類號] R587；R972 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）01（c）-0177-03

[Abstract] One patient with hyperlipidemia took Simvastatin for treatment， after continuous medication for 12 days， the patient′s bilateral ankle edema had the pain symptoms and gradually enhances， when it came to the 21st day， the treatment stopped， after 4 days without medicine the patient gradually relieved from the ankle joint pain symptoms， after 16 days the symptoms completely disappeared， followed up for 60 days the symptoms didn′t occur. Combined with medical history， clinical manifestations， differential diagnosis， laboratory and imaging examination， the final diagnosis was the treatment of Simvastatin induced bilateral ankle edema. By reviewing and summarizing of cases， Simvastatin is widely used in hyperlipidemia， coronary heart disease， hypertension， diabetes， metabolic syndrome， chronic kidney disease and ischemic cerebrovascular disease in patients with clinical treatment， curative effect， but its adverse reactions have been frequently reported， even in severe cases， which could not be ignored. In order to ensure the safety of medication， in the use of Simvastatin， adverse reactions should be monitored and timely treated effectively.

[Key words] Simvastatin； Hyperlipidemia； Adverse drug reaction； Case report

辛伐他汀是他汀類調(diào)脂藥物，作為一線用藥，廣泛應(yīng)用于高脂血癥的降脂治療[1-3]，預(yù)防和治療冠心病及其并發(fā)癥如不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死、心源性猝死等[4-8]，也常用于高血壓、糖尿病、代謝綜合征、慢性腎臟病、缺血性腦血管病等特殊人群合并高脂血癥的臨床治療[9-12]，其療效得到充分肯定，但不良反應(yīng)也有不少報道，不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)多種多樣，多見或罕見，有的病例甚至后果嚴(yán)重，為了確保用藥安全，值得高度重視。

本文選自解放軍第三〇九醫(yī)院門診病例，1例高脂血癥患者服用辛伐他汀治療后發(fā)生極少見的雙側(cè)踝關(guān)節(jié)水腫疼痛癥狀，結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、鑒別診斷、實驗室及影像學(xué)檢查，最后確診為辛伐他汀不良反應(yīng)性雙側(cè)踝關(guān)節(jié)水腫，現(xiàn)總結(jié)報道如下：

1 病例資料

患者，男性，52歲，干部，于2016年5月28日于解放軍第三〇九醫(yī)院門診就診。主訴：雙側(cè)踝關(guān)節(jié)腫痛逐漸加重20天。現(xiàn)病史：因體檢發(fā)現(xiàn)血脂增高，門診診斷為高脂血癥，于2016年5月8日開始遵醫(yī)囑服用辛伐他汀（商品名：舒降之；杭州默沙東制藥有限公司分裝；生產(chǎn)批號：M008407），20 mg，1次/d，晚間服用，連續(xù)服用第12天開始逐漸出現(xiàn)雙踝關(guān)節(jié)腫痛，因癥狀明顯加重而就診。體格檢查：體溫正常，血壓130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），雙踝關(guān)節(jié)水腫，右側(cè)踝關(guān)節(jié)水腫明顯，輕度壓痛，踝關(guān)節(jié)活動輕度受限。血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）8.40×109/L，中性粒細(xì)胞（GR#）4.54×109/L，中性粒細(xì)胞比率（GR%）54.10%，淋巴細(xì)胞（LYM#）2.98×109/L，淋巴細(xì)胞比率（LY%）35.57%，單核細(xì)胞（MO#）0.68×109/L，單核細(xì)胞比率（MO%）8.05%，嗜酸細(xì)胞（EOS#）0.16×109/L，嗜酸細(xì)胞比率（EO%）1.90%，嗜堿細(xì)胞（BAS#）0.03×109/L，嗜堿細(xì)胞比率（BA%）0.38%，紅細(xì)胞（RBC）4.46×109/L，血紅蛋白（HGB）137g/L，血小板（PLT）151×109/L。尿常規(guī)：酸堿度（PH）5.5，比重（SG）1.015，隱血（BLD）陰性，紅細(xì)胞（RBC）0/HFP，白細(xì)胞（WBC）0/HFP，糖（GLU）陰性，酮體（KET）陰性，蛋白質(zhì)（PRO）陰性。血生化：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）26 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）20 U/L，肌酐（CREA）74.80 μmol/L，尿素氮（BUN）4.88 mmol/L，尿酸（UA）334.5 μmol/L，空腹血糖（GLU）6.07 mmol/L，糖化血紅蛋白（GSP）1.83 mmol/L，總膽固醇（TC）6.85 mmol/L，三酰甘油（TG）5.83 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）2.69 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）1.33 mmol/L。心電圖檢查：正常。X線檢查：雙踝關(guān)節(jié)未見骨關(guān)節(jié)損害征象。既往病史：無藥物、食物過敏史，無外傷史，無痛風(fēng)史，無風(fēng)濕及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎史，治療期間未服用其他藥物。初步診斷：高脂血癥，藥物（辛伐他汀）不良反應(yīng)性雙踝關(guān)節(jié)水腫。處理措施：停用辛伐他汀，門診觀察，隨訪。門診隨訪結(jié)果：停藥第4天起雙踝關(guān)節(jié)腫痛癥狀逐漸減輕，至第16天雙踝關(guān)節(jié)腫痛癥狀完全消失，連續(xù)隨訪60 d，雙踝關(guān)節(jié)腫痛癥狀未再出現(xiàn)。

2 討論

近30年來，中國人群的血脂水平逐步升高，血脂異常患病率明顯增加。以LDL-C或TC升高為特點的血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要危險因素[13]。長期控制血脂于合適的水平，可以有效預(yù)防動脈粥樣硬化，促使動脈粥樣硬化斑塊減少和穩(wěn)定，從而降低心腦血管疾病的患病率和死亡率。

《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》（以下簡稱新《指南》）建議把他汀類藥物作為血脂異常藥物治療的基石，推薦將中等強度的他汀作為中國血脂異常人群的常用藥物，他汀不耐受或膽固醇水平不達(dá)標(biāo)者或嚴(yán)重混合型高脂血癥者，應(yīng)考慮調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用，并注意觀察調(diào)脂藥物的不良反應(yīng)。新《指南》強調(diào)，全面評價ASCVD總體危險是干預(yù)血脂異常的必要前提，依據(jù)ASCVD發(fā)病危險采取不同強度干預(yù)措施是血脂異常防治的核心策略，血脂異常治療的宗旨是防治ASCVD，降低心肌梗死、缺血性卒中或冠心病死亡等心血管臨床事件風(fēng)險。

新《指南》推薦以LDL-C為首要干預(yù)靶點，非HDL-C可作為次要干預(yù)靶點，同時明確，根據(jù)ASCVD的不同危險程度，確定調(diào)脂治療需要達(dá)到的LDL-C基本目標(biāo)值，即對于ASCVD低危、中危的高脂血癥患者，治療目標(biāo)為：LDL-C < 3.4 mmol/L（130 mg/dL），非HDL-C < 4.1 mmol/L（160 mg/dL）。對于ASCVD高危的高脂血癥患者，治療目標(biāo)為：LDL-C < 2.6 mmol/L（100 mg/dL），非HDL-C < 3.4 mmol/L（130 mg/dL）。對于ASCVD極高危的高脂血癥患者，治療目標(biāo)為：LDL-C < 1.8 mmol/L（70 mg/dL），非HDL-C < 2.6 mmol/L（100 mg/dL）。

辛伐他汀是目前臨床上應(yīng)用最普遍的他汀類調(diào)脂藥物，能有效降低TC、LDL-C、TG、載脂蛋白B（apo B），并增加HDL-C。其作用機制包括：降低極低密度脂蛋白（VLDL）膽固醇的濃度，誘導(dǎo)低密度脂蛋白（LDL）受體，增加LDL-C的分解代謝，最終導(dǎo)致LDL-C、TC、TG水平降低。

對于原發(fā)性高脂血癥包括高膽醇血癥、混合型高脂血癥、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白血癥的患者，辛伐他汀可以有效調(diào)節(jié)血脂水平。對于冠心病患者，辛伐他汀可以減輕冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成，降低心源性猝死及非致死性心肌梗死的風(fēng)險。對于高血壓、糖尿病、代謝綜合征、慢性腎臟病、缺血性腦血管病等合并高脂血癥的患者，辛伐他汀可使動脈粥樣硬化斑塊減少和穩(wěn)定，降低腦卒中和短暫腦缺血的風(fēng)險。

辛伐他汀的治療劑量應(yīng)根據(jù)基礎(chǔ)血脂水平、治療目標(biāo)和患者反應(yīng)進(jìn)行個體化調(diào)整。對于單純高脂血癥患者，起始劑量為10～20 mg/d，對于存在心腦血管疾病高危人群的患者，起始劑量為20～40 mg/d，對于40 mg/d劑量仍未能達(dá)到治療目標(biāo)的患者，一般不應(yīng)再增加劑量，而應(yīng)轉(zhuǎn)換為其他療效更強的療法。限制劑量為80 mg/d。

辛伐他汀說明書明確的禁忌癥包括：藥物過敏、肝功能損害、妊娠和哺乳期、與強肝藥酶（CYP3A4）抑制劑聯(lián)合應(yīng)用（例如，伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、HIV蛋白酶抑制劑、波普瑞韋、替拉瑞韋、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮等）、與吉非貝特或環(huán)孢菌素或達(dá)那唑聯(lián)合應(yīng)用。嚴(yán)重腎功能不全的患者應(yīng)慎用辛伐他汀。

在中國人群中，安全性是使用高強度他汀需要關(guān)注的問題，高強度他汀治療伴隨著更高的肌病以及肝酶上升風(fēng)險，而這在中國人群中更為突出[13]。關(guān)于辛伐他汀的臨床使用有不少研究，其不良反應(yīng)及研究也有一些報道，作者檢索整理了國內(nèi)近幾年的部分相關(guān)文獻(xiàn)[14-23]，提示辛伐他汀不良反應(yīng)多見于接受大劑量治療者，其發(fā)生機制未有明確，推測與羥甲戊二酰輔酶A（HMG CoA）還原酶抑制劑代謝及CYP3A4抑制劑相互作用相關(guān)。有關(guān)辛伐他汀不良反應(yīng)的報道涉及神經(jīng)肌肉系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及其附件、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及血液系統(tǒng)等多個方面，包括其應(yīng)對措施可綜述如下：①常有發(fā)生的不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲不振、心悸、呼吸困難、皮疹、蕁麻疹、瘙癢、脫發(fā)、尿頻、尿急、暈眩、失眠、抑郁、白細(xì)胞減少、血小板減少、嗜酸性細(xì)胞增多、紅細(xì)胞沉降率（ESR）升高、貧血等，以上不良反應(yīng)大部分輕微且為一過性，一般不需停藥。②少有發(fā)生的不良反應(yīng)：肌病/橫紋肌溶解，表現(xiàn)為肌肉疼痛或肌無力，伴有或不伴有肌酸激酶（CK）升高、肌紅蛋白尿、急性腎功能衰竭；可能引起肌病/橫紋肌溶解的因素包括年齡（≥65歲）、女性、未控制的甲狀腺功能減退及腎功能不全；發(fā)生肌病/橫紋肌溶解的風(fēng)險與劑量及藥物聯(lián)合應(yīng)用相關(guān)；如果診斷或懷疑，應(yīng)立即停藥并相應(yīng)處理。肝功能損害/黃疸，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高，伴有或不伴有黃疸或其他臨床癥狀和體征；如果轉(zhuǎn)氨酶升高低于正常值上限的3倍，不伴有任何癥狀，一般不需中斷治療；如果轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)上升到正常值上限3倍以上，或伴有高膽紅素血癥，或發(fā)生黃疸，應(yīng)立即停藥并相應(yīng)處理。③罕有發(fā)生的不良反應(yīng)：血管神經(jīng)性水腫、狼瘡樣綜合征、外周神經(jīng)病變、皮肌炎、脈管炎、關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、記憶力下降、思維混亂、高血糖反應(yīng)、糖耐量異常、糖化血紅蛋白升高、低血糖反應(yīng)、勃起功能障礙、間質(zhì)性肺病等，多為非嚴(yán)重性、可逆性反應(yīng)。如果診斷或懷疑，應(yīng)根據(jù)不同表現(xiàn)、持續(xù)時間、耐受程度、伴發(fā)癥狀等評估后決定是否調(diào)整劑量或停藥并相應(yīng)處理。④極罕有發(fā)生的不良反應(yīng)：致命及非致命肝衰竭等。如果診斷或懷疑，應(yīng)立即停藥并及時處理。

本病例報告提示，辛伐他汀臨床使用廣泛，療效確切，但藥物不良反應(yīng)不容忽視。為了確保用藥安全，在選擇使用辛伐他汀時，一定要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證，充分評估年齡、性別、劑量、藥物相互作用等因素，對治療過程中發(fā)生的異常臨床表現(xiàn)，應(yīng)考慮到藥物不良反應(yīng)的可能，并應(yīng)做好藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測和及時有效治療處理。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 盧熠，楊悅.降血脂藥物的臨床應(yīng)用與展望[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2014，21（5）：180-182.

[2] 張雋，衛(wèi)國.辛伐他汀和非諾貝特對高脂血癥患者血脂水平的影響[J].中國循環(huán)心血管醫(yī)學(xué)雜志，2015，7（6）：804-806.

[3] 胡興兵，蘇家鳳，嚴(yán)衛(wèi)國，等.冠心病高齡患者辛伐他汀應(yīng)用劑量研究[J].河北醫(yī)學(xué)，2015，21（2）：335-339.

[4] 武云濤，張薇，田國祥.不同劑量辛伐他汀對冠狀動脈粥樣硬化患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2014，6（2）：162-165.

[5] 黃耀文，翁順元.不同劑量辛伐他汀治療冠心病合并高血脂的比較研究[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2014，8（8）：168-169.

[6] 蒙應(yīng)東.不同劑量辛伐他汀治療冠心病合并高血脂的效果及安全性對比[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2014，21（6）：84-86.

[7] 何學(xué)其.辛伐他汀治療冠心病的臨床療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2014，12（17）：268-269.

[8] 張群彥，劉國華，時風(fēng)英，等.不同劑量辛伐他汀治療冠心病的療效及不良反應(yīng)觀察[J].臨床合理用藥雜志，2014， 7（3）：40-41.

[9] 齊嶸.他汀類藥物的臨床應(yīng)用及作用機制分析[J].中國實用醫(yī)藥，2015，10（36）：154-155.

[10] 張伏龍.他汀類藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，24（5）：568-570.

[11] 黃映.辛伐他汀藥理作用及臨床新應(yīng)用[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2016，22（2）：131-132.

[12] 陳曦.他汀類藥物的臨床應(yīng)用評價及效果分析[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2016，10（12）：163-164.

[13] 中國成人血脂異常防治指南修訂聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）[J].中國循環(huán)雜志，2016，31（10）：937-953.

[14] 周瓊.辛伐他汀臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2010，7（27）：115-115.

[15] 衣淑珍.辛伐他汀相關(guān)肌酸激酶升高和肝功能異常[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2012，14（1）：42-43.

[16] 沈江華.辛伐他汀導(dǎo)致肌病及防治[J].中國藥學(xué)雜志，2012，47（21）：1763-1765.

[17] 鐘秋紅.辛伐他汀的不良反應(yīng)及與其他藥物的相互作用[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2013，7（19）：144-145.

[18] 馬媛，封宇飛，陳艷娥.68例辛伐他汀不良反應(yīng)回顧性分析[J].藥品評價，2013，10（12）：38-41.

[19] 李全國，張云鳳.辛伐他汀的不良反應(yīng)及其防治[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2014，20（14）：121-122.

[20] 陳輝.辛伐他汀治療高脂血癥的不良反應(yīng)及應(yīng)對措施分析[J].臨床合理用藥雜志，2014，7（9）：68-69.

[21] 李敏.辛伐他汀的不良反應(yīng)及藥物相互作用分析[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2014，8（17）：93-94.

[22] 張慧，張瑜.辛伐他汀的不良反應(yīng)研究[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2015，9（19）：114-115.

[23] 李勇，吳建波，王吉，等.他汀類藥物的不良反應(yīng)及合理應(yīng)用[J].人民軍醫(yī)，2015，58（5）：582-584.

（收稿日期：2016-10-02 本文編輯：李岳澤）