劉海峰　白少柏

[摘要] 伴隨著腫瘤的高發(fā)及人口老齡化問題，骨相關(guān)疾病已嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量。傳統(tǒng)的治療藥物存在靶向性差、副作用大的缺點(diǎn)。骨靶向遞藥系統(tǒng)有效地克服了傳統(tǒng)給藥方式在治療骨相關(guān)疾病方面治療指數(shù)低、副作用大等不足，為骨相關(guān)疾病的治療帶來了新的曙光。本文通過查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對骨靶向遞藥系統(tǒng)的最新研究進(jìn)展進(jìn)行了歸納、總結(jié)，為深入研究骨靶向遞藥系統(tǒng)拓展新的思路。

[關(guān)鍵詞] 骨靶向；遞藥系統(tǒng)；雙膦酸鹽；酸性寡肽

[中圖分類號] R944 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）01（c）-0064-04

[Abstract] With the high incidence of cancer and aging trend of the population， bone-related diseases have seriously affected our quality of life. Conventional therapeutic drugs have the disadvantages of poor targeting and extensively side effects. Bone targeted drug delivery system effectively overcomes the disadvantages of traditional mode of administration in the treatment of bone related diseases， such as low therapeutic index and serious side effects， and bring a new dawn for the treatment of bone related diseases. In this paper， research progress of bone targeted drug delivery system were summarized by reading the related literatures both at home and abroad， in order to provide a new vision in researching the field of bone targeted drug delivery system deeply.

[Key words] Bone targeted； Drug delivery system； Bisphosphonates； Acidic oligopeptides

骨骼是人體的重要組成部分，起著運(yùn)動、支持和保護(hù)身體、造血等作用。它也是無機(jī)離子的主要來源，并積極參與體內(nèi)的鈣、磷平衡。根據(jù)國際骨質(zhì)疏松基金會發(fā)布的《骨質(zhì)疏松癥防治中國白皮書》，截至2009年，中國至少有6900萬人患骨質(zhì)疏松，另有2.1億人骨量低于正常化標(biāo)準(zhǔn)。其他骨骼疾病如骨轉(zhuǎn)移瘤，導(dǎo)致世界上超過150萬例癌癥患者飽受骨痛和骨折的折磨[1]。目前用于治療骨相關(guān)疾病的藥物有限，正在使用的藥物也都伴有顯著的并發(fā)癥[2]。例如，雙膦酸鹽、RANK-L抑制劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）、雷奈酸鍶和其他目前可用的藥物都面臨著療效降低、副作用多導(dǎo)致患者依從性降低的挑戰(zhàn)[3]。因此，治療骨相關(guān)疾病的理想方法是在骨組織處濃縮低劑量的治療藥物，從而使藥物的治療指數(shù)最大化，使非骨骼部位的副作用最小化[4]。成人骨骼由50%～70%礦物質(zhì)、20%～40%有機(jī)基質(zhì)、5%～10%水和1%～5%%的脂肪組織組成[5]。羥基磷灰石[Ca10（PO4）6（OH）2，HAp]作為骨骼的主要礦物組分，可以作為理想的靶標(biāo)。Pierce等[6]于1986年首次提出“骨靶向”的概念，發(fā)現(xiàn)某些化合物分子具有沉積于骨并摻入HAp中的趨勢，即具有“骨靶向”作用。該發(fā)現(xiàn)翻開了骨靶向遞藥系統(tǒng)研究的新篇章，由骨靶向分子和治療藥物組成的新型遞藥系統(tǒng)成為研究的熱點(diǎn)。筆者通過查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，按照骨靶向分子的不同，對骨靶向遞藥系統(tǒng)的研究進(jìn)行綜述，為骨靶向遞藥系統(tǒng)的深入研究拓展新的思路。

1 雙膦酸鹽類

雙膦酸鹽（Bisphosphonates，BPs）是近20年來發(fā)展起來的抗代謝性骨病的一類新藥，臨床常用于治療骨質(zhì)疏松癥、變形性骨炎、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥和骨痛等。BPs的基本結(jié)構(gòu)（圖1A）是2個膦酸基團(tuán)連接在1個中心碳原子上形成的“P-C-P”結(jié)構(gòu)，此種結(jié)構(gòu)為Fleisch受具有抑制磷酸鈣晶體溶解特性的天然焦磷酸[7]（圖1B）的啟發(fā)而獲得[8]。BPs分子結(jié)構(gòu)中兩個膦酸基上各有一個氧原子可與HAp晶體中的鈣離子發(fā)生絡(luò)合作用[9]，對骨組織和鈣化組織有顯著的親和力。與焦磷酸的骨架“P-O-P”不同，BPs的“P-C-P”結(jié)構(gòu)對酶和許多化學(xué)物質(zhì)穩(wěn)定[10]，與其它化合物偶聯(lián)而本身結(jié)構(gòu)不會改變，是目前應(yīng)用最廣泛的骨靶向分子。對其側(cè)鏈R1或R2修飾后可作為多種化合物的骨靶向配體，用于骨靶向給藥、骨組織成像、放射治療等（圖2）。Sun等[11]以唑來膦酸（Zoledronate）修飾的介孔二氧化硅為載體，制備了載阿霉素納米粒，用于小鼠體內(nèi)骨轉(zhuǎn)移瘤的治療，體內(nèi)外實(shí)驗結(jié)果顯示修飾后的阿霉素納米粒能選擇性地靶向到骨組織，同時具有良好的抗腫瘤活性及抑制腫瘤遷移能力。Ge等[12]將阿侖膦酸鈉（Alendronate）與核磁共振造影釓-二亞乙基三胺（Gd2-DTPA）連接，用于骨腫瘤的核磁共振成像，體外實(shí)驗顯示Gd2-DTPA-BA具有顯著的骨趨向性和高弛豫率。荷瘤裸鼠尾靜脈注射Gd2-DTPA-BA后，在3 h內(nèi)骨靶向指數(shù)達(dá)到130，核磁共振信號強(qiáng)度較Gd2-DTPA提高一倍。

2 酸性寡肽類

骨唾液蛋白是幾種天然存在的蛋白質(zhì)之一，結(jié)構(gòu)中具有若干串酸性氨基酸，其對HAp表現(xiàn)出強(qiáng)親和力[5]。模仿骨唾液蛋白結(jié)構(gòu)，人們合成了4～10 AA長的酸性氨基酸寡肽，并研究了其骨靶向性。Sekido等[13]用氯甲酸-9-芴甲酯（Fmoc）分別對天冬氨酸寡肽（Asp）n和谷氨酸寡肽（Glu）n（圖3）標(biāo)記，研究其體內(nèi)外分布特征。結(jié)果表明二者骨親和力相當(dāng)，且結(jié)合HAp的能力只與氨基酸的數(shù)目相關(guān)，而與旋光異構(gòu)體類型（D、L型）無關(guān)。氨基酸寡肽數(shù)目在6～10個之間時，骨靶向效果最佳，具體數(shù)目由所連接藥物分子的大小決定。在血漿中，D型氨基酸寡肽的生物相容性好，不容易被免疫系統(tǒng)所識別，更適合用做骨靶向材料[5]。Jiang等[14]將FITC-（Asp）7與PEG-PLGA連接，制備了粒徑約80 nm的納米粒，通過HAp吸附、細(xì)胞培養(yǎng)及激光共聚焦實(shí)驗證實(shí)了其具有良好生物相容性及骨靶向性，為骨相關(guān)疾病的靶向治療提供了方向。

3 四環(huán)素類

四環(huán)素（Tetracycline，TC）是從放線菌金色鏈叢菌的培養(yǎng)液中分離出來的物質(zhì)，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、立克次體等具有很好的抑制作用，是一種廣譜抗生素[15]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，四環(huán)素會沉積到骨組織并摻入到新生骨中，其對骨組織中HAp的強(qiáng)親和力導(dǎo)致了兒童的四環(huán)素牙的出現(xiàn)[16]。后來的研究表明，四環(huán)素（圖4）分子中C2、C10和C12位上的三個氧原子各與一分子HAp中的鈣離子螯合，形成了三元配位鍵，從而表現(xiàn)出骨親和性[17]。早在20世紀(jì)60年代四環(huán)素就作為載體攜帶放射性核素131I用于診斷和治療骨組織病變。Pierce等[6]將碳酸酐酶抑制劑乙酰吡唑通過己二酰氯與四環(huán)素的12α位羥基相連，合成了第一個骨靶向性藥物WP-1，實(shí)驗結(jié)果表明其具有良好的趨骨性。Wang等[18]將四環(huán)素12α位羥基通過酯鍵與PLGA2000相連，制備了包裹辛伐他汀的TC-PLGA納米粒，用于動物模型上骨質(zhì)疏松的治療。通過實(shí)驗證實(shí)了其具有良好的骨靶向性，并且能顯著提高辛伐他汀的治療效果。

4 大黃蒽醌類

大黃蒽醌類化合物母核與四環(huán)素結(jié)構(gòu)具有相似性，1位酚羥基和 9 位羰基一起與HAp中Ca2+形成螯合物（圖5），具有與四環(huán)素相似的親骨性。張麗等[19]通過體外HAp吸附試驗，以四環(huán)素為陽性對照，研究了大黃蒽醌類化合物對HAp的吸附性。實(shí)驗結(jié)果顯示大黃酸、蘆薈大黃素、大黃素、大黃酚的吸附能力分別為四環(huán)素的125%、20%、25%、14%，大黃酸具有良好的骨親和性。Cai等[20]將大黃酸（1，8-二羥基-3-羧基蒽醌）通過乙二醇酯與非甾體抗炎藥（NSAIDs）相連，合成了具有一系列骨靶向性前藥。實(shí)驗結(jié)果表明，合成的rhein-NSAIDs前藥具有良好的抗炎性，顯著的骨親和性，并能降低NSAIDs類藥物致潰瘍的可能性。

5 聚丙二酸類

聚丙二酸具有與骨鈣素相近的空間構(gòu)像，其原子間距與HAp晶體表面的鈣離子和磷酸根離子的原子間距一致，可以直接與HAp結(jié)合。Thompson等[21]以聚丙二酸類為載體，制備了一系列具有骨靶向特性的化合物，用于治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥、惡性高鈣血癥等。如將雌二醇17α-OH與聚丙二酸的鈉鹽（圖6）連接得到了骨靶向的雌激素。

6 其他小分子

Willson等[22]制備了一系列含鄰位羥基和羧基的五元小雜環(huán)，用HAp填充的HPLC柱考察了它們對HAp的親和性。結(jié)果表明分子中具有潛在酰胺基的鄰羥基雜環(huán)羧酸（圖7）具有良好的HAp親和性。以3-羥基-4-羧基-1，2吡唑為載體，通過吡唑環(huán)1位的氮原子與己烯雌酚的類似物偶聯(lián)，得到的化合物既有良好的骨靶向性，又有弱的雌激素活性。而在雜環(huán)上羧基的鄰位沒有羥基的類似物則缺乏骨靶向性。

Neale等[23]根據(jù)四環(huán)素中A環(huán)結(jié)構(gòu)，合成了2，6-二羥基苯甲酰胺（圖8A）、3-硝基-2，6二羥基苯甲酰胺（圖8B）和3-氨基-2，6-二羥基苯甲酰胺（圖8C），通過HAp吸附實(shí)驗考察其骨靶向性，結(jié)果顯示化合物C骨靶向性最好，可以達(dá)到四環(huán)素的50%以上。將化合物C與雌二醇相連，合成了具有骨靶向的雌激素，用于去勢大鼠骨質(zhì)疏松的治療。實(shí)驗結(jié)果表明，合成的化合物具有良好的骨靶向性和雌激素活性，為雌激素靶向治療骨質(zhì)疏松提供了方向。

7 小結(jié)與展望

靶向制劑具有靶向性好、治療指數(shù)高、不良反應(yīng)低的特點(diǎn)[24]。自從“骨靶向”概念提出，骨靶向遞藥系統(tǒng)的研究已取得了很大進(jìn)展。目前常用的方法有：①用骨靶向分子直接修飾治療藥物；②用骨靶向分子修飾聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）、甲基丙烯酸羥丙酯（HPMA）等材料制備的納米粒、脂質(zhì)體或膠束等[25]來包裹治療藥物，二者均顯示出了良好的骨靶向性及治療效果，具有廣闊的應(yīng)用前景。然而，這些研究尚處于實(shí)驗室階段，作為一個理想的骨靶向遞藥系統(tǒng)進(jìn)入臨床使用還需要進(jìn)一步研究與探索。

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（收稿日期：2016-10-15 本文編輯：蘇 暢）