胃混合性腺神經內分泌癌61例臨床病理特征及其預后分析

李 芳，王心然，鄧會巖，岳 萌，劉月平

胃混合性腺神經內分泌癌61例臨床病理特征及其預后分析

李 芳，王心然，鄧會巖，岳 萌，劉月平

目的探討胃混合性腺神經內分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinomas，MANEC）的臨床病理特征及預后分析。方法回顧61例胃MANEC的臨床病理資料，重新閱片及免疫組化檢測，并進行隨訪。結果光鏡下所有腫瘤均由腺癌和神經內分泌癌兩種成分構成，且兩種成分各占比例均 ＞30%。免疫表型：腺癌成分 CK、CEA均陽性，神經內分泌成分15例Syn、CD56、CgA均陽性；20例CgA、Syn均陽性，CD56陰性；24例 CD56、Syn均陽性，CgA陰性；2例CD56、CgA均陽性，Syn陰性。61例中5例失訪，18例健在，38例死亡。結論胃 MANEC臨床癥狀缺乏特異性，預后較差，結合免疫組化結果可做出準確診斷，并對制定合理治療方案、改善患者預后具有重要意義。

胃腫瘤；混合性腺神經內分泌癌；臨床病理特征；免疫組織化學；預后

中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理診斷共識（2013）［1］中將混合性腺神經內分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinomas，MANEC）定義為：同時具有腺管形成的經典型腺癌和神經內分泌腫瘤形態特點的上皮性腫瘤，每種成分至少各占腫瘤的30%，均為惡性；少數情況下，可以是鱗狀細胞癌和神經內分泌腫瘤的混合［1］。國內報道原發于胃腸道的MANEC發生率僅為 0.3% ～4.41%［2－3］，且其生物學特性、惡性程度、病理學特征及預后差異較大，臨床上常認識不足。本文回顧性分析 61例胃 MANEC患者的臨床病理資料、隨訪情況，并結合文獻分析復習，旨在總結其臨床病理特征，以提高對該腫瘤的認識。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集河北醫科大學第四醫院 2013年 1月～2015年12月61例胃 MANEC根治性手術切除標本。其中男性53例，女性8例；年齡39～77歲，平均52.18歲，臨床主要表現：腹痛、腹脹25例，進食梗阻感11例，乏力 13例，咯血4例，噯氣16例，黑便19例。同一患者可有多種臨床表現。術前發現肝轉移2例，卵巢轉移1例，術中合并胃間質瘤1例，腎透明細胞癌1例，原發性肝細胞癌1例，淋巴結霍奇金邊緣區 B細胞淋巴瘤 1例。其中 3例進行術前 XELOX方案的新輔助化療，術后接受輔助化療，共8個療程。31例術后行 FOLFOX 4方案 14天為 1周期。21例術后行FLP方案，21天為1周期。6例術后未行特殊治療。

1.2 方法標本均以 10%中性福爾馬林固定，常規取材，石蠟包埋，4μm厚連續切片，HE染色，光鏡下進行組織學形態觀察。免疫組化采用 EnVision法，一抗 Syn、CgA、CD56、CEA、CK、Ki-67均購自 DAKO公司；PBS代替一抗作陰性對照。

1.3 結果判定Syn、CgA、CD56、CEA、CK陽性信號均定位于細胞質內，Ki-67陽性定位于細胞核。

1.4 隨訪61例患者通過門診、再次住院及電話隨訪等方式獲得隨訪，隨訪3～36個月，截止日期2016年3月31日，失訪5例。

2 結果

2.1 眼觀61例胃 MANEC均接受胃癌根治性手術聯合淋巴結清掃術，其中腫瘤位于賁門胃底部 53例，胃體部 3例，胃竇部5例；潰瘍型54例，浸潤型2例，隆起型 4例，淺表糜爛型1例；腫瘤最大徑0.5～10 cm，平均4.63 cm，≤4.5 cm 者34例，＞4.5 cm者27例。腫瘤 TNM分期：1例為T1N1M0，4例為T2N0M0，4例為T2N1M0，1例為T2N2M0，1例為 T2N2M1，10例為 T3N0M0，15例為 T3N1M0，9例為T3N2M0，2例為T3N3M0，6例為T3N2M1，8例為T3N3M1。

2.2 鏡檢所有腫瘤均由腺癌和神經內分泌癌兩種成分構成（圖1），且兩種成分各占比例均 ＞30%。腺癌成分主要由中分化管狀腺癌及低分化腺癌構成，其中中分化管狀腺癌10例，低分化腺癌45例，6例合并黏液腺癌；神經內分泌癌成分為小細胞型1例，大細胞型 60例。神經內分泌癌區域主要呈實性巢團狀、菊形團及類器官樣結構，小細胞型瘤細胞較小，排列致密，胞質少，核圓形、卵圓形，染色質細顆粒狀，核仁不明顯，核分裂象易見；大細胞型胞質豐富、淡染，胞核大，染色質粗顆粒狀、核仁明顯，核分裂象易見，腫瘤壞死明顯。本組37例中腺癌及神經內分泌癌兩種成分緊密相鄰但不混淆，24例兩種成分相互交叉混合，部分區域以腺癌為主，部分區域以神經內分泌癌為主，兩者之間無截然分界。浸潤深度：黏膜及黏膜下層各1例、肌層11例、漿膜下45例、穿透漿膜及侵犯鄰近結構 3例。有淋巴結轉移 47例，無淋巴結轉移14例；47例淋巴結轉移中淋巴結轉移個數≤3個者25例，＞3個者22例；淋巴結轉移腺癌轉移16例，神經內分泌癌轉移 14例，淋巴結轉移成分均為腺癌和神經內分泌癌者8例，兩種成分同時轉移到同一淋巴結上者 9例；有脈管瘤栓36例，無脈管瘤栓25例；有神經受侵29例，無神經受侵32例。3例術前新輔助化療的病例，術后腫瘤退縮分級均為3級。

圖1 MANEC組成：腺癌成分（藍色箭頭）與神經內分泌癌成分（橙色箭頭）共存 圖2 神經內分泌癌成分中Syn呈陽性，EnVision法圖3 神經內分泌癌成分中CgA呈陽性，EnVision法 圖4 神經內分泌癌成分中 CD56呈陽性，EnVision法 圖5 腺癌成分 Ki-67增殖指數40%，EnVision法 圖6 神經內分泌癌成分 Ki-67增殖指數80%，EnVision法

2.3 免疫表型61例胃 MANEC中腺癌成分 CEA和 CK均陽性，神經內分泌標志物陰性或點灶狀陽性；神經內分泌癌成分15例Syn（圖2）、CgA（圖3）、CD56（圖4）均陽性；20例CgA、Syn均陽性，CD56陰性；24例CD56、Syn均陽性，CgA陰性；2例 CD56、CgA均陽性，Syn陰性，Ki-67增殖指數在腺癌區域為30%～70%（圖5），神經內分泌癌區域為60%～90%（圖6）。

2.4 隨訪56例胃 MANEC獲得完整隨訪資料，其中 18例健在，多腺癌為主型，9例為中分化管狀腺癌，3例為低分化腺癌，6例為黏液腺癌；神經內分泌癌成分18例均為大細胞癌。兩種成分緊密相鄰但不混淆者7例，混合存在者11例。無淋巴結轉移者10例，3例淋巴結為腺癌成分轉移，腺癌和神經內分泌癌均有者1例，兩種成分同時轉移到同一個淋巴結上者4例。18例患者生存期1～27個月，平均19個月；38例死亡。56例患者術前 2例發現肝轉移，1例發現卵巢轉移。術后12例發現肝轉移（其中 1例近期發現），1例肺轉移。除近期發現肝轉移的1例外，其余 15例轉移患者現均已死亡。

3 討論

消化道是神經內分泌腫瘤的好發部位，但消化道MANEC臨床較少見，在定義和命名上存在不少混亂，其發病率及生存率一直未見有明確報道。近年發現，其發病率有明顯增高趨勢，可能與人們對這類疾病認識的不斷深入以及診斷技術的提高有關。胃內的 MANEC相對罕見，與常見的胃腺癌可能共同擁有復雜的發展背景，可發生在胃的任何部位。

胃腸胰神經內分泌腫瘤病理學診斷共識（2011）將MANEC定義為腫瘤性內分泌細胞數量超過整個腫瘤細胞群中的30%，而當神經內分泌細胞少于整個腫瘤細胞群中的30%時為癌伴神經內分泌分化［4］。中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理診斷共識（2013）對 MANEC的定義作出修訂，明確指出若經典型腺癌中免疫組化染色顯示散在的、神經內分泌標記陽性細胞，不符合MANEC的診斷標準，也不建議使用腺癌伴神經內分泌分化的診斷名稱，以免給臨床醫師帶來概念上的混淆和治療上的疑惑。胃腺癌中常能發現伴神經內分泌分化的成分，但當該成分 ＜30%時，依然應將其診斷為腺癌［1］。胃 MANEC常由神經內分泌癌組成，以大細胞型多見，神經內分泌瘤罕見。

關于 MANEC組織起源目前尚不明確，有學者認為，其神經內分泌細胞和上皮細胞均來源于內胚層多潛能干細胞［5］。在腫瘤的發生、發展過程中，多潛能干細胞受激素、微環境以及基因穩定性的影響，產生雙向分化或多向分化，從而形成混合瘤［6］。MANEC兩種腫瘤成分組成方式有 3種：（1）神經內分泌成分和外分泌成分出現在同一病變的各自區域（復合性腫瘤或碰撞瘤）；（2）兩種腫瘤成分緊密、彌漫性混合存在（混合性腫瘤）；（3）單個腫瘤細胞呈外分泌和神經內分泌雙重特征，具有雙重免疫表型（雙重分泌腫瘤）［7］。

胃 MANEC的預后較差，手術切除仍是目前唯一能達到根治性效果的手段，可聯合多學科治療改善患者預后［8］。Park等［9］認為，神經內分泌分化程度可作為獨立的預后指標。61患者均行根治性手術加淋巴結清掃術，37例神經內分泌癌成分和腺癌成分緊密相鄰但不混淆，24例混合存在，未見雙重分泌特征。其中 10例由中分化管狀腺癌，44例低分化腺癌，6例黏液腺癌伴大細胞癌構成，1例由低分化腺癌合并小細胞癌構成。3例進行術前新輔助化療，化療效果較差（腫瘤退縮分級為3級）。31例術后行FOLFOX 4方案化療，21例術后行FLP方案化療。隨訪至今，除失訪5例外，死亡38例，1例近期發現的肝轉移患者帶病生存，其余17例患者一般情況尚好，但具體與預后相關的因素，還需大樣本病例進行統計分析。

胃 MANEC臨床較罕見，臨床癥狀缺乏特異性，鑒于胃鏡活檢組織的局限性，首次就診的確診率較低。目前，生長抑素類似物（奧曲肽）已被用于中、晚期胃腸神經內分泌腫瘤的治療，尤其對已經轉移的神經內分泌腫瘤，可有效地控制類癌綜合征并抑制腫瘤的發展［10］。因此，病理醫師實際工作中需對可疑病例予以重視，對標本充分取材，結合免疫組化結果分析做出準確診斷，制定合理治療方案、改善患者預后。

［1］ 曹登峰，陳 杰，陳麗榮，等.中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理診斷共識（2013版）［J］.中華病理學雜志，2013，42（10）：691 －694.

［2］ 梁文全，高云鶴，李佶陽，等.104例胃神經內分泌腫瘤的臨床病理特征及預后分析［J］.中華胃腸外科雜志，2016，19（4）：427－431.

［3］ 李 旸，季 峰.胃腸道神經內分泌腫瘤的臨床病理特征及內鏡治療進展［J］.國際消化病雜志，2014，34（3）：176.

［4］ 中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理專家組.中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理學診斷共識［J］.中華病理學雜志，2011，40 （4）：257－262.

［5］ 楊寧蓉，王 琳，姚 琳，等.結直腸混合性腺神經內分泌癌 1例［J］.臨床腫瘤學雜志，2015，20（6）：575－576.

［6］ Huang Z，XiaoW D，LiY，etal.Mixed adenoneuroendocrine carcinoma of the ampulla：two case reports［J］.World J Gastroenterol，2015，21（7）：2254.

［7］ 徐 曉，歐陽斌桑，汪亮亮，等.結直腸混合性腺神經內分泌癌2例臨床病理分析［J］.臨床與實驗病理學雜志，2014，30 （10）：1175－1177.

［8］ Giovanni B L，Fabio C，Mario V，et al.Mixed adenoneuroendocrine gastric carcinoma：a case report and review of the literature ［J］.JGastric Cancer，2014，14（1）：63.

［9］ Park JY，Ryu M，Park Y S，etal.Prognostic significance of neuroendocrine components in gastric carcinomas［J］.Euro JCancer，2014，50（16）：2802

［10］Pauniaho SL，TattiO，Iahdenne P.Tumormarkers AFP，CAl25，and CA19-9 in the long-term follow-up of sacrococcygeal teratomas in infancy and childhood［J］.Turnor Biol，2010，31（4）：261－265.

R 735.2

B

1001－7399（2017）01－0081－03

10.13315／j.cnki.cjcep.2017.01.020

接受日期：2016－11－05

國家自然科學基金青年基金資助（8130327）、河北省衛生廳2016年度醫學科學研究重點課題計劃（20160631）

河北醫科大學第四醫院病理科，石家莊 050011

李 芳，女，主治醫師。E-mail：lifang198308＠163.com劉月平，女，教授，碩士生導師，主任醫師，通訊作者。E-mail：annama＠163.com