探索基因功能的生物“醫師”

魯長國

20世紀中葉，生物醫學走上了歷史的舞臺。它是一門前沿交叉學科，由醫學、生命科學和生物學三者結合而咸，是解決生命科學，尤其是醫學問題的“利刃”，也是各國競爭的主要研究領域之一。

自上世紀五十年代DNA雙螺旋結構被發現以來，人們對基因的認識在不斷深化。基因功能也日益成為生物醫學領域的研究熱點。在這一領域中，52歲的他已經默默行進了20余載。他就是吳力釗博士，中國醫科大學基礎醫學院病理生理學教研室主任。

兩登《自然》

吳力釗曾在美國留學工作了20多年。1993年，他跨進俄亥俄州立大學的大門，在這里從博士讀到博士后。這期間，他獲得了美國國立衛生研究院癌癥研究所頒發的HowardTemin職業發展獎和腫瘤學博士后獎。更值得一提的是，他有兩個研究成果被刊登在國際頂尖雜志Nature上。

2003年，Nature以雜志封面特寫及專家專稿點評的方式，刊登了一個關于視網膜母細胞瘤抑制因子（RB）的重要文章。這篇文章的作者吳力釗博士發現了RB基因敲除小鼠在胚胎發育中期死亡的主要原因，解決了這個困擾科學界10多年的難題。

RB基因是第一個被克隆的人類抑癌基因。因此，多年來它一直是一個科研熱點。RB基因敲除小鼠在胚胎發育中期死亡，但其死亡的原因困惑了科學家們多年。終于，吳力釗博士在一個不太引人注意的組織中找到了問題的關鍵。

“我們首先發現RB基因敲除小鼠的胎盤在胚胎死亡前兩天出現異常。于是，我們就假設胎盤中的RB缺失是RB基因敲除小鼠胚胎死亡的問題所在。”為了驗證這一假設，吳力釗首先利用高難度的小鼠胚胎體外遺傳操作技術將功能正常的胎盤和RB基因敲除小鼠胚胎結合成一個嵌合子試驗品。“正常情況下，小鼠在19天左右出生。盡管RB基因敲除了的小鼠胚胎一般都活不過13天，我們的試驗品卻能存活到18天。這說明我們的思路是正確的。”

順著這個思路，吳力釗的團隊使用條件性基因敲除小鼠模型進一步證實，僅僅通過糾正胎盤中的RB基因缺陷，就可讓RB基因敲除的小鼠胚胎活到出生。這一結果首次證明胎盤中的RB缺失是RB基因敲除小鼠胚胎死亡的主要原因。

吳力釗的研究成果還有另一層重要意義。在生物學領域，以前大家認為一個細胞的表型都是由細胞自身的基因型或DNA所控制的。這一現象被稱作細胞自主性（cell，autonomous）調控。但吳力釗的研究結果卻證明了另一種可能。“盡管胚胎中的RB基因被敲除了，胎盤細胞的RB基因卻可以使沒有RB基因的胚胎存活下來。換句話說，胎盤細胞的基因型可以非細胞自主性（non-cellautonomous）地控制胚胎細胞的表型。”吳力釗的發現提示，RB也許可以非細胞自主性地控制腫瘤的發生。

吳力釗的這項成果自發表以來就得到了同行的極大關注和稱贊。美國哈佛大學一名資深教授Nicholas Dyson博士在Nature上對吳力釗的研究成果進行了特別點評。他寫道：“RB缺失小鼠的表型已經研究了10多年了，我們以為這個領域已沒有什么值得研究的了，這是一個多么大的錯誤啊，吳力釗的研究成果迫使我們從一個全新的角度來認識RB基因缺失小鼠的異常發育表型。”

這并非是吳力釗第一次登上Nature。在2001年，他的另一研究成果就已發表在Nature上。E2f1、E2f2和E2f3轉錄子一直被認為是促進細胞生長的關鍵因子。但是，早期基因敲除動物模型試驗并不完全支持這一想法，這是因為E2f1、E2f2或E2f3單基因敲除小鼠可以完成正常的發育過程。“我們推測，拿掉E2f1、E2f2和E2f3其中的任何一個基因，剩下的E2f基因仍然足以促進細胞生長及維持正常發育。而把這三個基因都拿掉，小鼠的發育可能會出現問題。”吳力釗解釋道。

果然，E2f1、E2f2和E2f3三基因敲除小鼠在胚胎發育早期死亡。它們的胚胎成纖維細胞不能激活E2f靶基因，也不能進行細胞分裂。這些結果首次證明，盡管缺失任何一個激活型E2f轉錄子對細胞周期及細胞增殖并沒有太大的影響，但它們作為一個整體卻是細胞周期及細胞增殖所必需的。

基因“達人”

2006年，吳力釗完成博士后培訓后，來到美國羅格斯大學新澤西醫學院工作，任腫瘤研究中心助理教授并組建了自己的科研團隊。這時的他，在美國已經生活了13年。吳力釗說：“生命和崇高的責任始終聯系在一起。社會責任是一個科學探索者不斷超越自我的原點。當個人利益與社會利益發生沖突時，絕大多數科學家會義無反顧地選擇社會利益。”

帶著深深的社會責任感，吳力釗在新澤西醫學院兢兢業業地工作，不久前在探索基因的功能方面又有了新的突破。RB的抑癌功能在很大程度上取決于它與帶有RB結合域的E2fs（E2f1，E2f2，E2f3，E2f4和E2f5）的實體結合。吳力釗介紹說，“使用條件性基因敲擊小鼠模型，我們發現盡管RB不能與沒有RB結合域的E2f8實體結合，但它可在功能上與E2f8協同促進紅細胞的終端分化”。進一步的研究表明，RB和E2f8協同促進紅細胞的終端分化是通過協同下調E2f2介導的異常轉錄活性、促進DNA復制來完成的。他們的研究成果先后發表在血液學的權威雜志Blood上以及細胞生物學的核心刊物Molecular and CellularBiology上，并在近期得到了國家自然基金的資助進行更深層次的探索。

除了研究RB/E2f信號轉導通道對細胞周期及個體發育的調控以外，吳力釗在腫瘤生物學方面也有所成就。他近期發現，不同的激活型E2f轉錄子對MYC-及ERBB2-介導的乳腺腫瘤形成有不同的影響：E2f1和E2f3在MYC-及ERBB2-介導的乳腺腫瘤中有致癌作用，而E2f2在MYC-介導的乳腺腫瘤中有抑癌作用。這一研究成果去年發表在Oncogene上。

2015年11月，吳力釗回到中國，在中國醫科大學任病理生理學教研室教授。除了繼續過去的研究領域外，吳力釗還準備與臨床醫生合作，在未來開展宮頸癌和胃癌的研究。他認為中國醫科大學的臨床醫學及實驗動物的研究平臺都非常好。同時，吳力釗也坦言，雖然現在中國對科研方面的支持力度很大，但是有些制度還有待完善。

回國之前，吳力釗與美國南卡羅來納州醫學院的研究者們合作，建立并鑒定了一個新型的、前列腺特異性的四環素誘導小鼠品系（Probasin-rtTA）。“這種獨特的轉基因小鼠品系使我們能夠隨時在前列腺上皮細胞中啟動或關閉一個特定的基因，從而為前列腺研究領域，特別是前列腺癌研究領域提供了一個非常寶貴的研究資源。”吳力釗解釋說。

除了在科研方面有一股認真勁兒外，吳力釗對于教師工作也很是用心。“我們退休以后，看病的醫生很可能是我們這輩教師培養起來的。所以我們現在認真做好教育工作，不僅是對學生負責，對社會負責，而且也是對我們教師自己負責。”

而今邁步從頭越。吳力釗這位基因功能的探索者，新時代的生物“醫師”，將在生物醫學領域一往直前，為生命科學夯實基礎，為人類健康孜孜以求！