關于惡性腫瘤相關性靜脈血栓栓塞的研究進展

王 霞，王呂蘭

（1．南京醫(yī)科大學附屬蘇州市立醫(yī)院腫瘤科，江蘇 蘇州 215000；2．南京醫(yī)科大學附屬婦產醫(yī)院婦科，江蘇 南京 210004）

關于惡性腫瘤相關性靜脈血栓栓塞的研究進展

王 霞1，王呂蘭2

（1．南京醫(yī)科大學附屬蘇州市立醫(yī)院腫瘤科，江蘇 蘇州 215000；2．南京醫(yī)科大學附屬婦產醫(yī)院婦科，江蘇 南京 210004）

靜脈血栓栓塞（VTE）是指包括深靜脈血栓形成和肺栓塞在內的血栓栓塞性疾病。VTE是惡性腫瘤常見且嚴重的并發(fā)癥之一,是惡性腫瘤患者的第二大死因（死于惡性腫瘤是第一大原因）。本文主要對關于惡性腫瘤相關性靜脈血栓的臨床研究進展做一綜述。

惡性腫瘤；靜脈血栓

靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism,VTE）是指包括深靜脈血栓形成和肺栓塞在內的血栓栓塞性疾病。近年來，隨著細胞遺傳學、分子生物學的發(fā)展及放化療、靶向治療、免疫治療的聯合應用，惡性腫瘤患者的預后得到明顯的改善，但惡性腫瘤相關并發(fā)癥的發(fā)生率反而增高。VTE是惡性腫瘤常見且嚴重的并發(fā)癥之一,是惡性腫瘤患者的第二大死因。本文主要對惡性腫瘤相關性靜脈血栓的臨床研究進展做一綜述。

1 流行病學現狀

盡管不同種族的人群發(fā)生VTE的主要遺傳學危險因素各不相同，但其發(fā)生此病主要的獲得性危險因素類似。罹患惡性腫瘤是發(fā)生VTE最重要的獲得性危險因素。約有16%～40%的VTE患者其發(fā)病與罹患惡性腫瘤有關[1]。惡性腫瘤相關性VTE患者的病情較重，其血栓易復發(fā)，易合并出血性疾病，而且死亡率較高。在維也納癌癥與血栓研究（Vienna Cancer and Thrombosis Study ，CATS）中，研究人員對癌癥患者進行19個月的病情觀察，發(fā)現其VTE的累積發(fā)生率為7.4%[2]。意大利癌癥登記中心報道，罹患癌癥是對VTE患者全因死亡率和肺栓塞相關死亡率影響力最強的獨立危險因素[3]。在該研究中，在癌癥患者中有3%的人其死因與發(fā)生肺栓塞有關。與未合并VTE的癌癥患者相比，合并VTE的癌癥患者1年存活率顯著降低，預后變差。此外，合并VTE的癌癥患者消耗的醫(yī)療成本可提高約40%至50%[3]。一項基于87,409名韓國胃癌手術患者的研究顯示，對患者施行胃癌根治性手術后其有癥狀VTE的發(fā)生率為0.47%，轉移性胃癌患者VTE的兩年累積發(fā)病率為24.4%[4]。來自臺灣的一項包含497,180名惡性腫瘤患者的分析數據顯示，既往有VTE病史、40至80歲的女性患VTE的風險較高[5]。

2 分子機制

血流淤滯、血管內皮損傷、處于高凝狀態(tài)是導致VTE的三大要素。惡性腫瘤相關性VTE的發(fā)生是一個復雜、由多因素參與的過程。目前，已知的可導致VTE的主要分子機制如下：1）腫瘤細胞表達組織因子(tissue factor, TF)和腫瘤前凝血物質(cancer procoagulant, CP)半胱氨酸蛋白酶、含有TF的微顆粒（TF+）等水平異常導致腫瘤患者的血液處于高凝狀態(tài)。TF是一種相對分子量為47×103的跨膜糖蛋白。它能與VII因子形成大分子復合體,進而激活IX因子和X因子，啟動凝血級聯反應。具有高水平TF+的癌癥患者VTE的累積發(fā)生率為27%，具有低水平TF+的癌癥患者VTE的累積發(fā)病率為7%[6]。2）腫瘤細胞或宿主細胞能產生腫瘤壞死因子α(TNF-α) 、白細胞介素1β (IL-1β)等多種炎性介質，或通過其腫瘤特異性抗原活化單核一巨噬細胞、T淋巴細胞等細胞釋放TNF-α、IL-1β。這些細胞因子能上調內皮細胞TF和纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的表達,減少血栓調節(jié)蛋白的表達, 增強血管壁附著白細胞和血小板的能力，促進局部凝血因子的激活和血栓的形成。3）腫瘤細胞合成和分泌的炎性介質可作用于血管內皮細胞，增高急性期蛋白（包括纖維蛋白原、凝血因子VIII和血管性血友病因子）的水平，激活血小板的功能，進而可促進血栓的形成。

3 危險因素及評估模型

3.1 腫瘤相關性危險因素

導致VTE的腫瘤相關性危險因素包括腫瘤的原發(fā)部位、病理類型、分級和疾病分期及診斷后的時間。一般來說，最常合并VTE的腫瘤是胃癌和胰腺癌[3]。與局限期腫瘤患者相比，偏晚期腫瘤患者發(fā)生VTE的幾率顯著增高。在CATS的研究中，局部晚期或發(fā)生遠處轉移的腫瘤患者在6個月內VTE的累積發(fā)生率分別為2.1%、6.5%[7]。低分化腫瘤患者VTE的發(fā)生率約是高級腫瘤患者的兩倍，大多數患者發(fā)生VTE的時間在其確診患有腫瘤后的3～6個月內[8]。

3.2 患者相關性危險因素

發(fā)生VTE的患者相關性危險因素包括患者的年齡、種族、體力狀況、肥胖情況、血栓史和存在其他基礎疾病等?；仡櫺匝芯康慕Y果顯示，＞65歲是惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的獨立危險因素。在腫瘤患者中，有VTE病史者其VTE的復發(fā)率會相應增高[9]。體力狀況差的患者可因長期臥床，活動能力下降，血流瘀滯而增加發(fā)生VTE的風險。此外，遺傳性血栓形成傾向也是癌癥相關性VTE的重要危險因素[10]。

3.3 治療相關性危險因素

對癌癥進行治療可增加患者VTE的發(fā)生率。研究發(fā)現，使用含鉑及阿霉素方案的進行化療、進行抗血管生成治療（如使用貝伐珠單抗等）、使用沙利度胺、激素、促紅細胞生成素進行治療和進行輸血治療等均會增加癌癥患者VTE的發(fā)生率[11]。此外，進行中心靜脈置管、進行手術和放療也與VTE的發(fā)生相關。

3.4 風險評估模型

腫瘤、患者和治療三方面的多種因素相互作用，使臨床醫(yī)生難以識別VTE高風險患者。因此，國內外的專家學者試圖通過對臨床病例進行回顧性及前瞻性研究，開發(fā)包括風險因素評分和生物標志物檢測在內的風險評估模型，并用此評估模型預測和識別出最需要預防VTE的患者，以改善其預后及減輕其因罹患VTE而承受的醫(yī)療負擔。

4 預防管理策略

有效地預防和治療VTE可以減少腫瘤患者靜脈疾病的發(fā) 病率及因罹患VTE而導 致死亡的幾率。CLOT試驗[12]比較了將LWMH與華法林用于預防癌癥患者復發(fā)性VTE的功效。在LMWH組336例患者中，有27例患者發(fā)生復發(fā)性VTE。在華法林組336例患者中，有53例患者發(fā)生復發(fā)性VTE。與使用華法林相比，為癌癥患者使用LWMH等低分子量肝素進行治療可使其VTE的復發(fā)率降低52%。這些研究成果使皮下注射LMWH成為治療和預防惡性腫瘤相關性VTE的一線用藥方案。2010年，中國臨床腫瘤學會（CSCO）制定了《中國腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥的預防與治療專家共識》。2015年，在經歷了5年多的臨床實踐后，CSCO對該指南進行了更新，更新內容是：1）鼓勵對腫瘤住院患者進行發(fā)生VTE風險的評估。2）對高?；颊?、無進行抗凝治療禁忌證的患者，應將進行抗凝治療序貫在其整個住院期間。3）應為高危腫瘤手術患者延長進行VTE預防性治療的時間。4）對于接受高凝化療的門診腫瘤患者，應考慮對其進行VTE的預防性治療。惡性腫瘤患者一旦并發(fā)血栓,不僅會在其接受治療的過程中產生較多不良后果（如發(fā)生出血、多種藥物發(fā)生相互作用、治療難度增高、生活質量下降及醫(yī)療資源消耗增多等），而且可能導致對患者進行抗腫瘤治療失敗、延誤其進行治療的時機、縮短其生存時間。

5 展望

如何確定適合進行預防性抗凝治療的患者，進而對其進行精準的治療是目前臨床工作中面臨的一大挑戰(zhàn)。建立風險評估模型可使低風險VTE腫瘤患者避免使用不必要的藥物預防血栓或出血性并發(fā)癥，并能更及時發(fā)現高風險的VTE患者，進而對其進行預防性治療。從2008年起，國外已報道多個風險分層評估模型。西方人群和我國人群惡性腫瘤的發(fā)病率、發(fā)病種類的差異及治療模式各不相同。構建一個適合我國惡性腫瘤患者使用、臨床可操作性強、可方便快捷地從惡性腫瘤患者中篩選出VTE高危型患者的風險評估模型，進而對其實施及時、精準的干預，減少其血栓形成及出血性并發(fā)癥的發(fā)生率，在降低腫瘤合并VTE患者的病死率、改善其預后方面具有重要的臨床價值。

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