黃芩苷對幾種血液惡性腫瘤的研究

鄭潔++范玉玲

摘 要：黃芩苷作為血液惡性腫瘤方面輔助治療已被廣泛研究。文中論述的重點(diǎn)是黃芩苷及配合其他化學(xué)治療佐劑的組合策略在血液惡性腫瘤研究方面的最新研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：黃芩苷；血液惡性腫瘤

黃芩苷是傳統(tǒng)中藥材黃芩的天然有效成分之一，近年來對于黃芩苷的抗腫瘤活性研究十分廣泛。離體細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)顯示，黃芩苷能抑制Huh-7、BEL-7402、HLF、SMMC-7721、HepG-2、KIM-1這6種人肝癌細(xì)胞株的增殖，誘導(dǎo)BEL-7402、SMMC-7721、HepG-2、KIM-1細(xì)胞凋亡及HuH-7、HLF細(xì)胞壞死。對小鼠腹腔進(jìn)行黃芩苷給藥，發(fā)現(xiàn)溶菌酶活性增強(qiáng)，淋巴細(xì)胞酸性非特異性酯酶陽性率升高，說明黃芩苷能抑制體內(nèi)艾氏腹水瘤的細(xì)胞增值。還有其他研究報(bào)道稱，黃芩苷能通過不同的凋亡途徑來達(dá)成腫瘤細(xì)胞凋亡。如：影響腫瘤細(xì)胞周期，上調(diào)促凋亡基因p53，Bax，下調(diào)Bcl-2，改變線粒體膜的通透性，使線粒體內(nèi)的物質(zhì)激活Caspase酶系，阻止DNA的合成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；抑制蛋白酶體，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自我吞噬；也可直接激活Caspase酶系，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[1]。本文總結(jié)黃芩苷在抗擊幾種血液惡性腫瘤中的研究進(jìn)展，并討論相關(guān)的作用機(jī)制和黃芩苷作為化療佐劑治療這些難治性疾病的組合策略。

1 淋巴瘤

淋巴瘤已成為人類最常見的十大惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率不斷上升。其中B淋巴瘤占兒童淋巴瘤致死率的40%，其惡性程度高、發(fā)展迅速、病死率高。T細(xì)胞淋巴瘤的患者相對于B細(xì)胞淋巴瘤而言，療效較差、易耐藥、預(yù)后不良且極易復(fù)發(fā)。

1.1 黃芩苷對B細(xì)胞淋巴瘤作用

近年來研究表明，黃芩苷可調(diào)控凋亡相關(guān)基因，對B淋巴瘤細(xì)胞株Daudi具有顯著的生長抑制作用，且呈現(xiàn)劑量依賴性。WEN等研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷通過下調(diào)凋亡抑制蛋白Bcl-2和Bcl-XL和上調(diào)促蛋白Bax的表達(dá)，誘導(dǎo)兩類細(xì)胞株凋亡：急性骨髓瘤白血病細(xì)胞株（HL-60、NB-4、THP-1、U937）、急性淋巴細(xì)胞性白血病細(xì)胞株Blin-1。并且通過下調(diào)凋亡抑制蛋白c-myc誘導(dǎo)急性淋系白血病細(xì)胞株Blin-1的凋亡[2]。黃毅等人證實(shí)，黃芩苷使c-Myc，Bcl-2表達(dá)水平下調(diào)，Caspase-3蛋白激活，從而極大的促進(jìn)B淋巴瘤細(xì)胞CA46凋亡[3]。

1.2 黃芩苷對T細(xì)胞淋巴瘤作用

作為信號通路，PI3K/AKT、MEK/ERK等的異常調(diào)控在T細(xì)胞淋巴瘤中占重要位置。上游的PI3K、MAPK和myc蛋白信號通路在調(diào)控細(xì)胞凋亡中也十分常見。研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷顯著抑制T淋巴瘤細(xì)胞株Jurkat的生長，且呈現(xiàn)藥物濃度-時(shí)間依賴性。Yan等發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可能通過抑制AKT/ERK-MYC信號通路的磷酸化激活，下調(diào)p-AKT、p-ERK、MYC蛋白表達(dá)水平，從而抑制T細(xì)胞淋巴瘤增殖，并誘導(dǎo)凋亡的發(fā)生[4]。熊杰等研究黃芩苷抑制急性T淋系白血病的細(xì)胞增殖，使其細(xì)胞周期處于G0/G1期，下調(diào)Bcl-2和上調(diào)Caspase-3的表達(dá)[5]。

2 白血病

近年來，大量體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)顯示，黃芩苷能抑制白血病細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)此類細(xì)胞的凋亡。JEET等用小鼠白血病細(xì)胞L1210證明了黃芩苷通過促進(jìn)凋亡發(fā)揮抗腫瘤的效應(yīng)[6]。Lin等報(bào)道了黃芩苷可以增加HL-60細(xì)胞的活性氧簇（ROS）和Ca2+的表達(dá)水平，ROS對細(xì)胞凋亡起關(guān)鍵性作用，而Ca2+水平與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的凋亡途徑有關(guān)，可降低HL-60細(xì)胞的線粒體膜電位△Ψm[7]。黃芩苷可誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡及Fas蛋白表達(dá)的調(diào)控。崔猛等人得出相似結(jié)論，黃芩苷可抑制HL-60/ADR的增殖，使聚ADP核糖酶（PARP）蛋白表達(dá)水平下調(diào)，輔助白血病細(xì)胞株對耐阿霉素情況的治療[8]。還有很多文獻(xiàn)報(bào)道顯示，黃芩苷能通過三個(gè)主要途徑：線粒體途徑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑和死亡受體途徑，抑制白血病細(xì)胞增殖或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

3 骨髓瘤

雖然目前的癌癥治療進(jìn)展迅速，通過積極化學(xué)治療（化療）其治愈率有所提高，但因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者治療后復(fù)發(fā)率高和預(yù)后差等問題，骨髓瘤仍然不可治愈。Liu等廣泛研究了U266，NOP2，AMO1和ILKM2這四種骨髓瘤細(xì)胞，并證明通過阻斷IkB-α降解，黃芩苷可抑制IL-6介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)蛋白，如Akt，Jak，MAPK和STAT3等的磷酸化過程，且靶基因Bcl-XL的表達(dá)受到抑制，進(jìn)而IL-6和XIAP的基因表達(dá)下調(diào)，抑制增殖并誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡[9]。此外，他們還發(fā)現(xiàn)黃芩苷有抑制Erk（1/2）磷酸化作用。

4 組合策略

黃芩苷組合長春新堿有望用于臨床治療兒童白血病。史巧霞等表明地塞米松和黃芩苷在骨髓瘤細(xì)胞中的協(xié)同生長抑制可能對骨髓瘤治療有效果[10]。而且這種組合治療可以克服原發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞或骨髓瘤細(xì)胞系中地塞米松的抗性。黃芩苷還被證實(shí)可以與阿霉素這類治療T細(xì)胞淋巴瘤的首選化療藥物聯(lián)合使用，一方面減小化療藥物的使用量能減小其毒副作用，更重要的是，黃芩苷不僅本身對于正常組織和細(xì)胞無明顯毒副作用，還能明顯增加阿霉素在T細(xì)胞淋巴瘤中的敏感性。

5 討論

新近報(bào)道顯示，黃芩苷可能還具有抑制腫瘤遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)自噬，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤相關(guān)炎癥等生物學(xué)功能，但這些仍然處于實(shí)驗(yàn)研究階段。由于化學(xué)的復(fù)雜性，黃芩苷的結(jié)構(gòu)優(yōu)化仍然很少，應(yīng)通過與其他藥物的對照，加強(qiáng)研究的深度與針對性，展開包括分子、細(xì)胞、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等多個(gè)層次的廣泛研究，并進(jìn)一步探討黃芩苷與其他抗腫瘤藥物間的協(xié)同作用，探索更為優(yōu)化的治療血液惡性腫瘤的藥物，為此類病癥的治療提供新思路。

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