IL- 17、IL- 10及HBP變化與AECOPD感染程度關系的研究進展

潘立萍，蘇冬菊，鮑永霞，耿瑩

(哈爾濱醫科大學附屬第二臨床醫院 呼吸內科一病房，黑龍江 哈爾濱 150086)

·綜 述·

IL- 17、IL- 10及HBP變化與AECOPD感染程度關系的研究進展

潘立萍，蘇冬菊，鮑永霞，耿瑩

(哈爾濱醫科大學附屬第二臨床醫院 呼吸內科一病房，黑龍江 哈爾濱 150086)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種常見病、多發病，其發病率和死亡率均較高，嚴重影響人類健康及生活質量。細菌等感染及機體自身免疫功能紊亂等因素共同參與COPD的發病過程。COPD本質上是一種慢性系統性炎癥疾病，機體炎癥介質變化是衡量慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)感染程度的重要指標，尤其是T細胞介導的免疫炎癥反應，在AECOPD的發病過程中占據重要地位。血清IL- 17和IL- 10作為評估機體免疫狀態的炎癥介質，參與AECOPD的發病過程。血清肝素結合蛋白是COPD患者在感染狀態下釋放的一種炎癥介質，參與機體一系列的炎癥反應。研究機體內3種炎癥介質的變化特點對研究AECOPD的發生發展過程、判斷病情的嚴重程度以及指導臨床用藥等方面具有重要的臨床意義，為積極探索COPD新的診療靶點提供重要的理論依據。

慢性阻塞性肺疾病； 急性加重期； 白細胞介素- 17； 白細胞介素- 10； 血清肝素結合蛋白； 感染程度； 綜述

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease， COPD)是一種表現為慢性不完全可逆性的氣流受限，且成持續性進展為特征的慢性氣道炎癥疾病。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)通常是指在COPD發病過程中患者短期內出現咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘憋癥狀加重，痰量增多，成膿痰或黏液痰，可伴發熱等癥狀明顯加重的臨床表現。相關研究表明，COPD作為一種常見病、多發病，尤其是在中國和其他發展中國家，其發病率及死亡率逐年升高。據該項研究統計，到2020年COPD將會成為世界第3大死因，嚴重威脅人類健康及生活質量[1]。導致AECOPD的因素很多，大致可分為感染性因素和非感染性因素。非感染性因素包括吸煙、空氣污染及理化因素等，感染性因素包括細菌、真菌、病毒等病原微生物感染。其中感染性因素，尤其是細菌及病毒感染，是AECOPD最常見的誘因。國內外相關研究已證實，正常機體內存在一定數量的菌群，且與機體處于動態平衡狀態，COPD穩定期患者下呼吸道細菌等病原體檢測率為25%～50%，其細菌等病原體檢測可以通過痰培養、支氣管肺泡灌洗及支氣管鏡活檢等途徑獲取。COPD穩定期菌群與機體炎癥、免疫反應處于動態平衡狀態，當菌群失調時COPD患者的臨床癥狀會更加明顯，且AECOPD患者常伴有機體免疫功能紊亂，多種環境因素以及機體自身免疫因素共同參與COPD的發生發展過程[2]。

1 COPD與炎癥反應

Shanmugam等[3]研究指出，COPD本質上是一種慢性系統性炎癥疾病，機體炎癥介質變化在COPD的發病過程中扮演著重要角色。該項研究表明，COPD主要是由中性粒細胞、巨噬細胞以及T淋巴細胞等多種炎癥細胞及其釋放的多種炎癥介質共同參與的慢性系統性炎癥疾病，感染等多因素參與，造成呼吸道上皮等黏膜受損，使機體炎癥介質釋放增多而引起氣道高反應，加快COPD進程，機體炎癥介質變化是衡量AECOPD感染程度的重要指標。目前國內外相關研究表明，機體自身免疫反應參與COPD的病理生理過程，尤其是T細胞介導的免疫炎癥反應，在COPD的發病過程中扮演著重要角色，但具體機制仍不清楚[4]。

血清白細胞介素(interleukin)- 17、IL- 10及血清肝素結合蛋白(heparin binding protein,HBP)作為機體感染時釋放的炎癥介質，在COPD的發病過程中會出現相應程度的變化。研究機體內3種炎癥介質的變化特點對研究AECOPD的發病過程、判斷疾病的嚴重程度以及指導臨床用藥、評估疾病預后等方面具有重要的臨床意義，為探索新的診療靶點提供重要的理論依據。作者對COPD發病過程中的這3種炎癥介質進行綜述如下。

2 COPD與IL- 17、IL- 10及HBP

2.1 COPD與IL- 17

IL- 17主要是由輔助性T細胞17(T helper cell 17，Th17)分泌的一種與機體免疫具有一定相關性的促炎因子,當機體處于病理狀態時，IL- 17作為一種促炎介質參與機體自身免疫炎癥反應[5]。Singh[6]研究證實，在COPD的發病過程中IL- 17可以誘導中性粒細胞的活化、聚集，使氣道黏液腺分泌增多造成肺損傷，且該項研究同時表明，血清IL- 17水平與FEV1%呈負相關，提示血清IL- 17水平與氣流阻塞程度有關，血清IL- 17參與COPD的氣道炎癥反應及氣道重構。長期的臨床觀察發現，正常情況下機體血清IL- 17水平很低，當機體受細菌、病毒等感染時血清IL- 17會出現不同程度的升高。臨床觀察還發現，COPD患者機體血清IL- 17水平較健康人高，AECOPD患者血清IL- 17水平明顯高于COPD穩定期患者。在一定程度上，機體血清IL- 17水平越高提示患者病情越重，其升高程度與疾病病情的嚴重程度具有一定的相關性[7]。目前國內外相關研究證實，血清IL- 17作為一種免疫炎癥介質，在參與COPD免疫炎癥反應的同時，機體血清IL- 6作為一種非特異性炎癥介質可以延緩中性粒細胞等炎癥細胞的凋亡，誘導Th17細胞的分化，促進機體血清IL- 17的分泌，造成機體血清IL- 17在病理狀態下高于健康人,與IL- 17相互作用共同參與COPD的慢性氣道炎癥反應、損傷肺組織等病理生理過程[8]。

IL- 6是由機體內活化的單核細胞、內皮細胞等多種細胞產生的具有多種生物學活性的炎癥介質。IL- 6是機體急性炎癥反應初期合成的一種重要的非特異性炎癥介質，參與機體復雜的炎癥反應，在Th細胞的分化過程中具有重要作用。IL- 6在正常情況下參與機體免疫應答，而在病理狀態下可以誘導機體產生炎癥反應而造成機體病理性損傷[9]。

2.2 COPD與IL- 10

Higaki等[10]研究表明，IL- 10是由調節性T細胞,即Treg細胞分泌的一種具有抗炎作用的炎癥介質，在COPD的氣道炎癥反應中IL- 10作為一種抑炎因子可以使氣道內中性粒細胞的活化、聚集等炎癥反應過程受到抑制，在降低氣道高反應等方面發揮積極作用。Wang等[11]研究表明,Treg細胞與Th17細胞相互拮抗，兩者處于動態平衡狀態，兩者可以作為機體免疫狀態指標參與機體免疫反應。該項研究指出，當機體遭受細菌、病毒等感染時COPD患者體內Treg與Th動態平衡被打破，AECOPD患者體內Th17細胞數量明顯增加，而Treg細胞數量明顯下降。然而到目前為止，關于Treg細胞與Th17細胞參與COPD的發病機制仍未明確。該項研究同時證實，Treg細胞、Th17細胞與肺功能具有一定的相關性，COPD患者機體內Th17細胞數量增加的同時其FEV1/FVC等肺功能指標也有不同程度的下降，相反，機體內Treg細胞水平越低其肺功能越差，患者病情越嚴重。同時指出，Th17細胞和Treg細胞在參與COPD的發病過程中IL- 6可以促進Th17細胞對IL- 17的分泌，IL- 10作為一種抑炎因子對IL- 6、IL- 17等促炎介質的合成及分泌具有抑制作用，并有抗炎、抗免疫作用。Imani等[12]研究也證實，Th17細胞與Treg細胞共同參與COPD的慢性免疫炎癥反應，其中Treg/Th17失衡在AECOPD的發病過程中扮演著重要角色，二者失衡程度與FEV1%、FEV1/FVC等肺功能指標具有一定的相關性。COPD患者體內IL- 10和IL- 17的異常表達水平在一定程度上可以反映機體Th17細胞、Treg細胞的失衡狀態以及患者的肺功能程度，通過檢測機體血清IL- 10、IL- 17的表達水平可以判斷CPOD的病情程度及疾病預后[12]。

結合上述相關研究[10- 12]我們可以得出，在COPD的發病過程中慢性炎癥反應與體內IL- 10水平的減少具有一定的相關性，機體IL- 10水平降低造成機體抗炎與抑炎平衡狀態出現紊亂，導致氣道局部抗炎作用減弱而造成機體慢性氣道炎癥反應持續存在，使疾病呈持續進行性發展。長期的臨床觀察發現，AECOPD患者體內IL- 17、IL- 6水平高于COPD穩定期，同時也高于健康人群。同樣，AECOPD患者IL- 10水平明顯低于COPD穩定期患者及健康人群。經過臨床系統治療后，機體IL- 17、IL- 6水平逐漸下降，IL- 10水平逐漸升高，臨床癥狀逐漸改善，患者病情逐漸趨于穩定。

2.3 COPD與HBP

HBP是一種免疫調節蛋白，由中性粒細胞釋放的一種細胞因子，為一種具有多功能的絲氨酸蛋白酶同系物。由于其活化中心被絲氨酸及組氨酸殘基取代，因而HBP沒有蛋白水解活性。HBP可以使血管通透性增加，誘導單核細胞、T淋巴細胞趨化參與機體炎癥反應[13]。相關研究發現，HBP參與機體系統性炎癥反應，細菌和非細菌性感染均可導致機體HBP水平的升高[14]。國外相關研究證實，機體在正常情況下血清HBP含量很低；當機體出現感染時，血清HBP水平會升高。若機體存在局部感染，血清HBP水平升高不明顯或無明顯變化；當機體存在嚴重感染誘發系統性炎癥反應時，血清HBP水平會明顯升高，且升高水平與機體感染程度具有一定的相關性，尤其是當機體血清HBP≥15 ng·ml-1時更具有臨床意義[15]。

Linder等[16]研究表明，HBP與IL- 6在炎癥反應過程中具有一定的相關性，當機體出現感染時IL- 6可以誘導和調節中性粒細胞的生成，在一定程度上造成機體血清HBP水平升高。IL- 6作為一種炎癥介質參與COPD的慢性氣道炎癥、氣道重構以及破壞肺組織等病理生理過程，機體血清IL- 6水平的變化在一定程度上可以反映COPD的嚴重程度[1]。依據上述相關研究[1,16]我們可以推出，HBP與IL- 6相互作用共同參與COPD的炎癥反應過程，且機體血清HBP水平變化與COPD的嚴重程度及疾病預后具有一定的相關性。目前，國內外尚無有關HBP與COPD發病機制的相關研究及報道，機體HBP水平變化在AECOPD發生發展過程中的作用及作用機制還需要進一步的研究與證實。

3 小結與展望

綜上所述，COPD是以持續性進行性加重的氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，其本質上是一種慢性炎癥。相關研究表明，COPD患者機體常常伴有免疫功能紊亂，給予相應的調節免疫藥物治療后在一定程度上可以改善病情。多種炎癥介質與機體免疫功能失調共同參與COPD的發病過程[17]。AECOPD與多種炎癥介質的合成及釋放密切相關，機體炎癥介質變化是AECOPD的重要標志。當機體存在細菌、病毒等感染時，多種炎癥細胞釋放的多種炎癥介質相互作用共同參與AECOPD的發病過程。機體炎癥介質變化在判斷病情、調整用藥以及觀察藥物療效、評估疾病預后等方面發揮著越來越重要的作用。目前尚未發現單一的炎癥介質能夠解釋AECOPD復雜的病理生理過程，隨著相關研究的不斷深入，機體炎癥介質在AECOPD發病過程中所扮演的角色會越來越清晰，這將為AECOPD的治療及預防提供新的診療思路。對AECOPD過程中機體內免疫炎癥介質和感染時釋放的相關炎癥介質的變化特點進行研究，進一步探討機體自身免疫炎癥反應在AECOPD發生、發展及轉歸過程中的變化特點及作用機制，對指導臨床合理用藥、尋找新的藥物治療靶點等方面提供重要的理論依據。機體IL- 17、IL- 10及HBP可以作為AECOPD診治和療效評價的有效指標，研究3種炎癥介質的變化特點對未來AECOPD的診治及預防具有深遠意義。

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(本文編輯：周蘭波)

2016- 08- 22

2016- 12- 04

黑龍江省青年科學基金資助項目(No.QC2011C047)；黑龍江省教育廳科學技術研究項目(No.12511z014)

潘立萍(1989-)，女，山東濰坊人，在讀碩士研究生。E- mail:pingandefeng@126.com

蘇冬菊 E- mail：hydsdj@126.com

潘立萍,蘇冬菊,鮑永霞,等. IL- 17、IL- 10及HBP變化與AECOPD感染程度關系的研究進展[J].東南大學學報:醫學版,2017,36(2):298- 301.

R563

A

1671- 6264(2017)02- 0298- 04

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.02.034