達格列凈的合成工藝研究

王芹芳 劉魏 趙晶晶(華北制藥集團新藥研究開發有限責任公司，微生物藥物國家工程研究中心，河北省工業微生物代謝工程技術研究中心，抗體藥物研制國家重點實驗室， 河北 石家莊 050015)

達格列凈的合成工藝研究

王芹芳 劉魏 趙晶晶(華北制藥集團新藥研究開發有限責任公司，微生物藥物國家工程研究中心，河北省工業微生物代謝工程技術研究中心，抗體藥物研制國家重點實驗室， 河北 石家莊 050015)

達格列凈是首個獲得批準的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-glucose linked transporter 2,SGLT-2)抑制劑，用于治療Ⅱ型糖尿病，本文就其合成方法進行綜述，為醫藥開發提供參考借鑒。

達格列凈，合成，Ⅱ型糖尿病，SGLT-2抑制劑

達格列凈(Dapagliflozin，商品名為Farxiga)，是首個獲得批準的鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白2(sodium-glucose linked transporter,)抑制劑,抑制SGLT-2的活性可特異性地抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，增加體內葡萄糖的排出，可有效治療Ⅱ型糖尿病。該藥物已于2012年11月12日獲歐盟委員會批準，2014年1月8日美國FDA批準上市[1]。化學名：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-乙氧基苯基)-4-氯苯基]-6-羥甲基四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇。

有關達格列凈的合成，文獻報道了多種不同的合成路線，主要分為兩類：一類是5-溴-2-氯苯甲酸和D-葡萄糖酸釆酯為起始原料，一類是以鹵代苯衍生物與2,3,4,6-α-D-吡喃葡萄糖四乙酰酸酯為原料。

1 5-溴-2-氯苯甲酸和D-葡萄糖酸內酯為起始原料

文獻[2-6]報道的合成路線，以5-溴-2-氯苯甲酸為原料，經酰氯化、傅克酰化反應、羰基還原得中間體5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷，與2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸內酯經縮合、醚化、還原脫甲氧基、醋酸酐酯化、水解得目標化合物。

邵華[2]等人用三乙基硅烷/三氟化硼乙醚還原化合物5，在無水乙酸鈉催化下用乙酸酐制備化合物6,在催化量甲醇鈉的無水甲醇溶液中水解,總收率34.5%。

禹艷坤[3]等人改進了工藝，采用了硼氫化鈉/氯化鋁將化合物3的羰基還原成亞甲基，提高草酰氯的投料比且分次加料，總收率達40.1%。

劉文杰[4]等人對合成工藝進行改進， 采用氯化亞砜制備化合物2，“一鍋煮”法完成了苯乙醚傅克酰基化與接聚甲基氫硅氧烷(PMHS)，縮短了反應路線，簡化了操作，總收率升至45%。

黃坤[5]等人改良大規模合成工藝，制備化合物5時，采用烷基格式試劑，使得反應溫度在-30℃以上，制備化合物7采用乙酰氯，苯甲酰氯替代易制毒管制品乙酸酐，生產方便，成本低，適宜大規模生產。

2 以鹵代苯衍生物與2,3,4,6-α-D-吡喃葡萄糖四乙酰酸酯為原料

陳雨[6]等人采用2,3,4,6-α-D-吡喃葡萄糖四乙酰酸酯為原料,經過磺酰化、親核取代、去乙酰基三步得到達格列凈。反應條件溫和,工藝流程簡單、產率高，但是用到磺酸基，具有遺傳毒性。

陳新亮[7]等采用2,3,4,6,-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物為原料,反應采用較溫和的銅鋰試劑或格氏試劑,溫度可控制在-10℃以下，減少了還原反應與去酰基化步驟，提高了收率。

3 結語

綜上所述，文獻2-5報道的路線工藝步驟多，操作繁瑣，收率低。文獻6-7以2,3,4,6-α-D-吡喃葡萄糖四乙酰酸酯為原料，省去了還原反應和乙酰基化反應,文獻6用到了磺酸基，具有基因毒性，文獻7報道的方法，步驟短，收率高，且整個制備過程反應條件溫和、操作簡單,便于實現工業化生產。

[1]DeFronzo R A，Davidson J A，Del Prato S．The role of the kidneys in glucose honeosasis: a new path towards normalizing glycaemia[J]．Diabetes Obes Metab，2012,14(1)：5-14.

[2]邵華，趙桂龍，劉巍，等.SGLT2抑制劑Dapagliflozin的合成[J].合成化學，2010,18(3)：389-392.

[3]禹艷坤，冀亞飛.達格列凈的合成[J].中國醫藥工業雜志，2011,42(2)：84-87.

[4]劉文杰，陳林，石克金，等.達格列凈的合成[J].化學研究與應用，2016,28(4)：530-533.

[5]黃坤，吳玉蘭，姜海龍.制備達格列凈的方法: CN104529970A[P].2015-04-22.

[6]陳雨，呂會會，王依健.一種達格列凈的制備方法: CN105294624A[P].2016-02-03.

[7]陳新亮,姚志軍,李國弢.一種達格列凈的合成方法: CN104496952A[P].2015-04-08.

王芹芳(1981- )，女，河北寧晉人，碩士研究生，研究方向：藥物合成。