娃兒藤生物堿合成的原料（三環母體）的制備

江慧

【摘 要】Antofine（安托芬）是菲并哌啶類生物堿的代表性分子，具有顯著的生物活性。我們以3，4-二甲氧基苯乙酸和對甲氧基苯甲醛為原料，經過Aldol縮合反應，生成（E）-2-（3，4-二甲氧基苯基）-3-（4-甲氧基苯基）丙烯酸（3），再經過酯化反應生成（E）-2-（3，4-二甲氧基苯基）-3-（4-甲氧基苯基）丙烯酸甲酯（4），最后在無水FeCl3和間氯過氧苯甲酸存在下合成目標產物三環母體菲環（5）。所有新化合物均經過1H NMR，13C NMR表征。

【關鍵詞】生物堿；合成：Aldol縮合；菲環

Preparation of Tricyclic Precursor which is the Raw Material of Alkaloids Synthetic

JIANG Hui

（Ningxia Polytechnic，Yinchuan Ningxia 750021，China）

【Abstract】Antofine is the representive compound of phenanthropiperidine alkaloids which have got significant bioactivity.By using3，4-Dimethoxy phenylacetic acid and 4-methoxy benzaldehyde，（E）-2-（3，4-Dimethoxyphenyl）-3-（4-methoxyphenyl）-acrylic acid（3）was synthesized by aldol reaction.Then（E）-2-（3，4-Dimethoxyphenyl）-3-（4-methoxyphenyl）-acrylic acid methyl ester（4）was synthesized with methanol and compound （1）.Target products（5）was prepared in the presence of anhydrous FeCl3 and m-CPBA.All compounds were characterized by 1H NMR，13C NMR.

【Key words】Synthesis；Alkaloids；Aldol condensation；Phenanthrene

生物堿（alkaloids）是一類存在于生物界（主要存在于植物，在海洋生物、微生物及昆蟲的代謝產物中亦有發現），具有顯著生物活性的含氮堿性化合物，通常具有含氮雜環，有旋光性。分子中含有碳、氫、氧、氮四種元素，極少不含氧原子。生物堿的發現起始于19世紀初，是人們研究得最早且最多的一類天然有機化合物，迄今為止《全國醫藥產品大全》收載的生物堿藥物及其制劑約62種，臨床應用的生物堿有80多種。[1-3]

Fig.1 General structural features of

the phenanthroquinolizidines

菲并哌啶類生物堿按結構可以分為如上兩種（Fig.1）：菲并吲哚里西啶類生物堿（1b，phenanthroindolizidine）與菲并喹諾里西啶類生物堿（1a，phenanthroquinolizidine），其被發現與早期印度民間廣泛使用的藥用植物娃兒藤密切相關。娃兒藤生物堿屬菲并吲哚里西啶（phenanthroindolizidine）類生物堿，由于該類生物堿有顯著的生物活性，近年來已引起人們的廣泛注意。[4-5]自1935年從植物中首次分離得到娃兒藤堿以來，從植物和動物中分離得到的娃兒藤堿及其結構類似物近80種。由于該類生物堿具有不少獨特的生理活性，如抗腫瘤，抗病毒，抗炎等活性，[6-7]因此引起了國內外許多學者的重視。

Antofine又名7-脫甲氧基娃兒藤堿，是娃兒藤生物堿中一個特別重要的生物堿，研究表明其具有很強的抑制癌細胞作用，其IC50值與當前臨床使用的藥物相當，甚至對部分具有耐藥性的細胞具有導向殺滅作用。隨著對娃兒藤生物堿研究的深入，國內外許多學者開始著重此類生物堿臨床藥用及生物活性的研究。[8-10]己發現其藥效作用遍及神經系統、心血管系統、殺蟲、抑菌、抗病毒等方面，尤其是抗腫瘤、抗白血病等作用備受關注。[11-13]因為菲并哌啶類生物堿具有顯著的生理活性，所以 Antofine合成是非常有意義的。我們采用新的方法來合成該類生物堿，因此菲環體系的合成就是一個關鍵步驟，我們采用文獻報道的方法來合成菲環體系，并對相關實驗條件進行了優化。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker 400 MHz核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS為內標）；DF-101Z集熱式恒溫加熱磁力攪拌器；RE-52B旋轉蒸發儀；ZF-5 紫外分析儀。2XZ-2旋片式真空泵；青島海洋薄層層析板，青島海洋硅膠；主要試劑有3，4-二甲氧基苯乙酸，對甲氧基苯甲醛，乙酸酐，三乙胺，20%K2CO3溶液，甲醇，濃H2SO4無水FeCl3，3-氯過氧苯甲酸，二氯甲烷，無水硫酸鈉。實驗中所用試劑均為分析純。

1.2 實驗方法

三環母體菲環的合成路線如下：

1.2.1 （E）-2-（3，4-二甲氧基苯基）-3-（4-甲氧基苯基）丙烯酸的合成

稱取11.12g對甲氧基苯甲醛2（80mmol）于500mL圓底燒瓶中，放入攪拌子，再加入8.4mL三乙胺，攪拌約2min，然后加入24mL乙酸酐，攪拌約2min后，加入15.84g（80mmol）3，4-二甲氧基苯乙酸1，氬氣保護下于90℃油浴中回流反應10小時后，停止加熱，待反應體系恢復至室溫，緩慢加入20%碳酸鉀溶液200mL，然后反應體系繼續在60℃溫度下攪拌過夜，停止反應，冷卻至室溫后，滴加濃鹽酸調節溶液pH值至3～4，過濾，濾渣用無水甲醇充分洗滌，得到淡黃色的固體化合物3，質量為20.64g，產率為82.1%。化合物3的波譜學數據如下：1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：3.71（s，3H），3.77（s，3H），3.87（s，3H），6.62（d，J=2.8Hz，2H），6.71（s，1H），6.75（d，J=1.6Hz，1H），6.85（d，J=8.0Hz，1H），6.99（d，J=2.8Hz，2H），7.83（s，1H）；13CNMR（CDCl3，100MHz）δ：55.38，55.94，55.98，111.57，112.84，113.92，122.26，127.11，128.22，128.79，132.88142.29，148.79，149.93，160.78，173.54。

1.2.2 （E）-2-（3，4-二甲氧基苯基）-3-（4-甲氧基苯基）丙烯酸甲酯的合成

稱取12.57g化合物3（E）-2-（3，4-二甲氧基苯基）-3-（4-甲氧基苯基）丙烯酸（40mmol）于500mL圓底燒瓶中，放入攪拌子，緩慢加入240mL無水甲醇，攪拌至原料完全溶解，然后攪拌下緩慢滴加16mL濃硫酸，反應體系回流6h，停止反應，冷卻至室溫，用旋轉蒸發儀減壓蒸餾，除去有機溶劑，剩余物質傾入二氯甲烷與水的混合溶液中，分液后水相用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥。濾液過濾，減壓濃縮后經柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1：3）分離純化，得到黃色固體產物4，質量為12.12g，產率92.3%。化合物4的波譜學數據如下：1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：3.77（s，3H），3.77（s，3H），3.78（s，3H），3.81（s，3H），3.93（s，3H），6.71（d，J=8.8Hz，2H），6.75（d，J=1.2Hz，1H），6.79（dd，J=1.2Hz&J=8.1Hz，1H），6.91（d，J=8.1Hz，1H），7.03（d，J=8.8Hz，2H），7.72（s，1H）；13CNMR（CDCl3100MHz）δ：52.38，55.28，55.87，55.94，111.46，112.81，113.78，114.05，122.15，127.33，128.68，129.62，132.49，140.28，148.59，149.17，160.35，168.81。

1.2.3 三環母體菲環的合成

第一種方法：稱取3.2835g（E）-2-（3，4-二甲氧基苯基）-3-（4-甲氧基苯基）丙烯酸甲酯（10mmol）于500mL圓底燒瓶中，放入攪拌子，氮氣保護下加入干燥的CH2Cl2（在CaH2存在下回流半小時后蒸出）300mL后，加入無水FeCl3（0.6488g，4mmol），溶液顏色由黃色變為棕紅色，然后分批加入1.7257g（10mmol）3-氯過氧苯甲酸，反應體系在室溫下攪拌48h后，用水（100mL）淬滅，液體分層后分液，水相用二氯甲烷萃取（150mL），有機相用無水硫酸鈉干燥。過濾，用旋轉蒸發儀減壓蒸餾，除去有機溶劑后經柱層析分離純化，得到棕紅色的固體產物即為目標產物，質量為2.5g，產率約為76%。化合物5的波譜學數據如下：1HNMR第二中方法：稱取 0.3284g（E）-2-（3，4-二甲氧基苯基）-3-（4-甲氧基苯基）丙烯酸甲酯（1mmol）和0.05mL三氟乙酸酐加入到3mL干燥的二氯甲烷中，然后將其逐滴加入向含有0.2mL三氟乙酸、0.05mL三氟乙酸酐的乙酸乙酯（1.5mL）和二氯甲烷（3mL）混合液中，滴加過程中，反應體系保持冰鹽浴條件，然后溫度升至室溫并在此溫度下攪拌48h，冰水混合物淬滅反應，溶液分層后分液，水相用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，用旋轉蒸發儀減壓蒸餾，除去有機溶劑濃縮濾液，粗產物經柱層析分離純化，得到棕紅色的固體產物即為目標產物，質量為0.15g，產率42.4%。化合物5的波譜學數據如下：1HNMR（CDCl3，400 MHz）δ：4.01（s，3H），4.03（s，3H），4.09（s，3H），4.11（s，3H），7.21（dd，J=8.6Hz&J=2.4Hz，1H），7.79（d，J=1.2Hz，1H），7.84（s，1H），7.85（d，J=8.6 Hz，1H），8.43（s，1H），8.65（s，1H）；13CNMR（CDCl3，100MHz）δ：52.02，55.51，55.82，103.15，103.63，106.91，116.06，121.61，124.23，124.94，125.12，131.25，131.81，133.31，148.83，149.85，168.21。

2 結果與討論

該氧化環化反應使用無水三氯化鐵為催化劑和間氯過氧苯甲酸為氧化劑來得到目標產物，由于反應過程在中三氯化鐵活性可能存在問題，致使原料無法完全轉化為產物，因此需要優化反應條件。

優化過程中使用的原料4a與間氯過氧苯甲酸及溶劑的量保持不變，將無水三氯化鐵的量從0.02eq，逐步增加至1eq，反應相同時間，結果見下表：

表1

從表中可以看到：無水三氯化鐵使用量從0.02eq增加到0.4eq，產物的量是逐漸增加，高于0.4eq則不穩定，而且三氯化鐵量多也可能催化間氯過氧苯甲酸生成氧氣而失效，也不經濟，所以最終選用0.4eq。當原料的量增大時，將使用溶劑量減少，反應時間增長，也可以得到比較好的轉化率。

另外我們換用方法Ⅱ來做反應（具體操作見上頁實驗部分），最后得到的產物與原料的比例為1：1。該方法與方法Ⅰ相比較，使用的原料種類比較多，操作也不夠簡單，且不夠經濟使用，反應結果也不夠理想，因此我們最后選定的還是使用方法Ⅰ來完成該步反應的轉化，并根據各種物質使用量、反應時間及溶劑的使用量，將原料的量增大并增長反應時間來得到目標產物。

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[責任編輯：田吉捷]