調強放療未控食管下段鱗癌再行手術治療的臨床研究

林存紅

【摘要】 目的：探討全量調強放療未控食管下段鱗癌再行手術治療的相關問題。方法：回顧性分析43例（A組）調強放療未控食管下段鱗癌患者再行手術治療的臨床資料，與310例（B組）食管下段鱗癌常規手術資料對比，并與50例調強放療未控食管下段鱗癌接受姑息性治療的患者（C組）臨床資料進行比較。結果：A、B組術中出血、手術時間、切除率等及術后并發癥發生率等方面比較差異均無統計學意義（P>0.05）；B組1、2年生存率優于A組（P<0.05）；C組1、2、3年生存率均明顯低于A、B組（P<0.01）。結論：調強放療具有放射野精確、周圍組織損傷小的優點，調強放療后短期未控食管下段鱗癌患者再行手術治療手術的可行性、安全性仍然較好，且有較保守、姑息性治療更好的生存受益，嚴格病例篩選前提下，并認真科學做好圍術期處理，可積極開展此類手術。

【關鍵詞】 食管腫瘤； 鱗狀上皮癌； 放射治療； 未控/復發； 手術治療； 預后

【Abstract】 Objective：To explore related problem of surgical procedure for uncontrolled esophageal carcinoma after curative intensity modulated radiotherapy.Method：Retrospect contrastive analyzed these clinical data of lower thoracic segment esophageal squamous cell carcinoma，43 patients（A group） with uncontrolled esophageal carcinoma after curative intensity modulated radiotherapy，310 cases （B group） of esophageal carcinoma were treated with conventional operation，50 cases （C group） with uncontrolled esophageal carcinoma after curative intensity modulated radiotherapy were treated with palliative care.Result：Compared A group with B group，the differences were not statistically significant in intraoperative blood loss，average operating time，surgical resection surgical complications，or other aspects（P>0.05）.But，the 1 and 2 years survival rate in B group were better than A group（P<0.05）；1，2，and 3 years survival rate in C group were quite lower than A and B group（P<0.01）.Conclusion：Curative intensity modulated radiotherapy has advantages as more accurate radiation field and less surrounding tissue damage，surgical operation for uncontrolled esophageal squamous cell carcinoma after curative intensity modulated radiotherapy has pretty good operation feasibility and safety，meanwhile，operation may bring better survival benefit to those patients treated with palliative care.So，we can actively carry out such an operation on the condition of strictly screening cases and serious scientific perioperative management.

【Key words】 Esophageal neoplasms； Squamous cell carcinomas； Radiation therapy； Uncontrolled/recurrence； Surgical treatment； Prognosis

First-authors address：Taian Tumor Hospital，Taian 271000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.04.008

我國是食管癌的高發國家[1]，食管癌嚴重危害人們的身體健康。手術是食管癌首選且主要的治療方法[2-3]。由于各種原因，許多可手術的食管癌患者初次治療選擇了放療。我國食管癌以鱗癌為主，放射治療也是食管癌的重要治療措施，近十余年來，食管癌調強放療技術發展迅速而成效卓著。但放療后腫瘤局部未控或復發比例仍很高[4]，是食管癌放療失敗的主要原因。中國抗癌協會食管癌專業委員會的指導意見，對于放療后復發的患者首先行手術可行性評估、爭取手術治療[5]。既往由于普通外照射放療對縱隔、心肺都有較大的放射損害，根治性放療后圍術期并發癥風險明顯增加，限制了此類患者手術的開展。調強放療具有放射野精確，正常組織損傷小的突出特點。隨著此項技術的廣泛開展，2009年5月-2016年1月，筆者收治了93例調強放療未控食管下段鱗癌的患者，通過對患者病情及一般狀況評估后，選擇43例再行手術治療（A組）；50例因心肺功能不佳、病變外侵、穿孔跡象及患者拒絕手術等原因，選擇姑息性綜合治療（C組）；與同期310例食管下段鱗癌常規手術治療（B組）對比，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年5月-2016年1月，筆者收治了93例調強放療未控食管下段鱗癌的患者，通過對患者病情及一般狀況評估后，選擇43例再行手術治療（A組）；50例因心肺功能不佳、病變外侵、穿孔跡象及患者拒絕手術等原因，選擇姑息性綜合治療（C組）；同期310例食管下段鱗癌常規手術治療（B組）。A組：43例調強放療未控食管下段鱗癌患者，男29例，女14例，年齡50～70歲，放療前病變均于食管下段，胃鏡下腫瘤上緣距門齒32 cm以遠，均病理診斷為鱗癌，均接受過全量食管癌調強放療，均于放療后距離放療結束后2～6個月內出現或原有進食梗阻癥狀病灶加重。食管拉網細胞學或胃鏡檢查，35例病理或細胞學檢查找到鱗癌細胞，8例患者術前臨床考慮為復發病例但因病變段食管狹窄明顯未能取得病理學診斷，術后病理證實為鱗癌。肺功能指標：MVV>70%，VC>80%，FEV1>2 L，FEV1%>60%。B組：310例均為食管下段鱗癌，男221例，女89例；年齡40～77歲，胃鏡下腫瘤上緣距門齒32 cm以遠，均病理診斷為鱗癌，未見遠處轉移癌，臨床分期Ⅰ～Ⅲ期，影像學評估病變局限，無心肺功能明顯異常等手術禁忌證，結合術后病理分期，T3及N1患者常規術后輔助放療及必要的化療。C組：50例調強放療未控的食管鱗癌患者，男24例，女26例，因患者拒絕手術、心肺功能等指標無法手術的Ⅰ～Ⅲ期患者，后續治療以化療及其他姑息、對癥治療為主。三組患者的一般資料見表1。

1.2 檢查方法 A、B手術組人員基本固定，所用主要手術基本器械亦大致相同。A、C組調強放療技術方法：患者取仰臥位，雙上肢交叉置于額上，行熱塑體膜固定，標記體模，碘海醇100 mL高壓注入，5 mm CT薄層掃描，掃描范圍上至舌骨水平，下至雙腎下極。掃描后將圖像傳至Eclipse計劃系統，勾畫靶區如下：GTV：結合胃鏡、食管造影、PET-CT所見的食管大體腫瘤，GTVnd：轉移淋巴結（短徑大于1 cm或病理證實），CTV：GTV上下外放3 cm，GTV及GTVnd四周外放0.8 cm，包GTVnd及相應淋巴引流區（胸下段包食管旁、4、5、7區、胃左及賁門周圍淋巴引流區），并據解剖屏障適當調整。PTV：CTV基礎上外放0.6 cm。給予95%劑量線包繞靶區，處方劑量：95%PTV：60G y/2.0 Gy/30 f。所有患者均常規行血液生化及細胞學檢查、心電圖、心肺功能檢測、食管鋇餐、胸部強化CT、顱腦CT/MRI、頸部彩超等檢查以除外遠處轉移并仔細討論評估手術可行性（以期盡可能減少或避免單純探查手術）。其中，以下幾方面非常重要：（1）胸部CT顯示病變較局限，包繞主動脈周經小于1/3并存在潛在間隙，且未侵及肺下靜脈及心包。（2）食管吞鋇顯示管腔內無深度或潰瘍穿孔，食管無扭曲。（3）支氣管鏡檢查氣左主支氣管膜部無受侵。

1.3 手術方法

1.3.1 術前準備 術前均給予充分的營養支持和對癥治療，應用營養心肌的藥物、持續低流量吸氧、超聲霧化并使用祛痰藥，術前24 h預防性使用抗生素，積極糾正患者貧血、低蛋白血癥，鼓勵患者練習深呼吸、咳嗽、吹氣球、行走等以鍛煉并改善心肺功能。

1.3.2 手術徑路與手術術式 B兩組手術均取左胸前外側小切口6或7肋間進胸路徑，均行胸內主動脈弓下、弓水平或弓上吻合。結合前述調強放療方法、技術路徑，A組吻合口均于放射野之外，多于主動脈弓下吻合（符合腫瘤根治性和手術安全性的技術要求）。吻合器據情況多選用蘇州法蘭克曼25號消化道吻合器，均采用胸內胃代食管胃食管吻合。

1.3.3 術中所見及術后病理 A組：縱隔均有程度不等的組織水腫，38例縱隔解剖組織辨認度良好，組織水腫輕度，與正常解剖、組織質地差別不明顯，解剖、分離出血較正常反而略少；4例照射野范圍內組織辨認度較差、水腫較重，組織質地略脆，分離出血稍多。術后病理均為食管鱗狀細胞癌和組織放射性損傷。B組：常規手術，常規病理。

1.4 術后處置及術后并發癥發生情況 術后發生低氧血癥23例，使用纖維支氣管吸痰32例次，氣管切開使用呼吸機1例次；術后胃排空障礙10例，經胃鏡下置入十二指腸營養管加強腸內營養并使用胃腸動力藥物，5～11 d胃動力恢復后拔除營養管。

1.5 出院標準 術后超過12 d，拔除各引流管，進食超過5 d，無心肺及消化道功能異常等。

1.6 隨訪 患者治療后3年內采用門診復查方式隨訪、電話隨訪及當地鄉村醫生配合隨訪。第1年每3個月隨訪1次，以后每半年隨訪1次。

1.7 統計學處理 使用SPSS 13.0統計軟件進行分析，計量資料采用（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料采用 字2檢驗，總生存期計算采用Kaplan-Meier法并行Log-rank檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 A、B兩組手術情況比較 調強放療后短期未控患者與常規手術患者的手術時間比較，雖然A組略有延長，但比較差異無統計學意義（P>0.05），與術中印象相符。調強放療后半年內縱隔解剖組織辨認度良好，組織水腫輕度，與正常解剖、組織質地差別不顯（P>0.05）。出血量比較，A組較B組偏少，但差異無統計學意義（P>0.05），其根治性切除率比較差異亦無統計學意義（P>0.05）。A組與B組在相同的CT、心肺功能等標準下篩選出的手術患者，在術后心律失常、低氧血癥、吻合口瘺、胃癱、切口不愈的發生率上比較差異均無統計學意義，均未發生圍術期死亡患者，A組較B組不增加圍術期手術風險。見表2。

2.2 三組患者生存期隨訪結果比較 經連續3年密切隨訪，C組患者生存期均未超過2年，A組患者術后1、2年生存率較B組低，比較差異有統計學意義（P<0.05）。術后3年A、B兩組患者生存率比較差異無統計學意義（P>0.05），提示調強放療不能控制的這部分食管患者單純化療、姑息治療效果甚差，與積極手術治療組生存率有顯著的統計學差異，應盡量避免此種選擇。見表3。

3 討論

3.1 食管癌放射治療現狀 放療是食管癌的重要治療方式之一，隨著腫瘤放療設備與技術的更新，腫瘤綜合治療不斷深入人心，經濟情況好轉與醫保政策的緣故，還有其他一些原因，部分患者在首次就醫時即選擇調強放療，因此術前接受放療的患者越來越多。但目前食管癌放療療效仍不理想，3年生存率一直在20%左右，5年生存率在10%左右[6]。1年的復發率高達90.4%[7]，放療失敗的主要原因是腫瘤局部未控或復發，兩者占60%～85%[4]。

3.2 食管癌放療失敗后治療選擇 腫瘤未控或復發多在原發灶的中心部位，這與腫瘤中心血管結締組織受高劑量放療破壞、壞死，腫瘤細胞大部分處于缺氧狀態，癌組織對放療敏感性降低有關，再次放療的效果欠佳，且伴有脊髓及心臟、肺組織的放射性限制、大出血、食管瘺等風險[8]，放療后近期復發患者再程放療難以選擇。大多數報道認為，化療效果亦較差，其主要原因是放療后復發病灶中心壞死乏氧，對化療不敏感[9-10]。尤振兵等[11]、李向陽等[12]對比放療后復發的病例進行手術及再次放療的療效，發現手術組無論在無瘤生存率還是在3年復發率上均有顯著優勢，手術仍然是這部分患者的主要治療手段。調強放療技術明顯優于既往常規放療，從理論上講，調強放療后未控食管癌患者應較常規放療后未控病例更適合手術處理，這與中國抗癌協會食管癌專業委員會的指導意見是吻合的。

3.3 食管癌調強放療后未控的診斷及可手術病例篩選 罹患食管癌的患者，經調強放射放療后6個月以內癥狀消退不顯或消退后又有胸背疼痛和吞咽困難癥狀出現，應第一時間考慮是否腫瘤未控，要立刻進行食管吞鋇透視、胃鏡或胸部CT檢查，排除遠處轉移后再布置手術治療方案[13-14]。X線片食管吞鋇顯示管腔狹窄，充盈缺損，潰瘍性龕影較放療后復查重現或有加重，并經食管鏡檢查活檢確診為腫瘤存在。由于腫瘤中心壞死、缺氧和對放療不敏感有關的原因[15]，癌瘤復發絕大多數發生在原來腫瘤的中心部位，這些患者往往由于食管狹窄無法取得胃鏡病理，但臨床癥狀典型，經積極、系統內科治療無好轉，甚至進行性加重者，亦應臨床考慮為腫瘤未控。杜迎節等[16]報道，18F-FDG PET-CT對食管癌局部復發或轉移有較高的診斷價值，可以早期發現腫瘤復發。

調強放療未控食管癌患者，身體一般條件較好，年齡在70歲以下，無遠處轉移、無嚴重合并癥是手術基本需要。胸部CT顯示病變較局限，包繞主動脈周經小于1/3，并未侵及肺門區，食管吞鋇顯示管腔內無深度或潰瘍穿孔，食管無扭曲，支氣管窺鏡檢查氣管和左主支氣管膜部無受侵，宜選擇手術治療。無法排除腫瘤未控的食管重度狹窄患者，若有手術可行性亦應積極爭取手術切除[17-18]，能改善患者情感功能，從而延長生存時間。小而局限的食管穿孔患者可考慮手術，但胸腔感染、吻合口瘺等并發癥明顯增加，預后不佳。食管氣管瘺、食管扭曲移位、放療后超過12個月、食管潰瘍深大則是手術禁忌，必須嚴格掌握手術適應證，盡力避免探查性手術及姑息性手術。

3.4 調強放療未控食管下段鱗癌的手術治療 本研究結果表明，調強放療后食管癌患者在放療結束后至6個月左右診斷未控的，接受手術治療時，縱隔內解剖關系尚清楚，由于腫瘤在接受調強放療后雖然未控，但均會有不同不同程度的腫瘤退縮，且這種退縮多以腫瘤外圍為主，所以殘存腫瘤與正常組織常可比較清楚地判別。腫瘤與正常組織尚可比較清楚地判別，甚為關鍵的是胸腔、肺及食管周圍縱隔水腫、粘連均不明顯，能直視腫瘤及周圍放療設定區域邊界清晰。這樣，手術時出血較少，行根治性手術難度不大，切除范圍尤其是食管切斷吻合部位可適度放在放療照射野之外，盡可能遠離放射野邊界，從而也沒有過多地增加術后管理難度及并發癥發生率，此為可積極開展此類手術的理論依據。值得說明的是：本文所選研究病例選擇調強放療未控食管癌均于食管胸下段，亦即腫瘤近端邊界均在胃鏡下距門齒32 cm以遠，結合調強放療技術指標（CTV：GTV上下外放3 cm，GTV及GTVnd四周外放0.8 cm；PTV：CTV基礎上外放0.6 cm），理論上原腫瘤近遠端3.6 cm、周圍1.4 cm范圍內為95%劑量線包繞靶區。所以，吻合口放在胸內，大部放在主動脈弓下，既滿足了切緣又在放射野之外，符合腫瘤根治性和手術安全性的要求。同時，由于調強放療的精確性使得術中肉眼所見放射野界限清晰，并且腫瘤不同程度的外周退縮，從而比既往常規外照射放療失敗而行手術患者有更高的手術切除率、并遠低于后者的25.7%的并發癥和11.4%的死亡率[19]。由此，筆者增加了對既往常規放療和調強放療對于食管床及周圍組織結構的不同損傷的臨床認識與比對，從而在理論與實踐兩方面提升了開展調強放療后未控或短期復發食管癌的信心。

筆者體會，手術注意事項：（1）銳性剝離；（2）操作上需要依靠術者豐富的食管手術經驗、熟練的解剖和良好的手術感覺；（3）循胃管游離；（4）先游離病變近遠端；（5）吻合口放在放射野之外[20]；（6）盡力保護胃及食管血運，保證吻合口無張力、無扭轉、血運好；（7）優先選擇吻合器吻合；（8）無法根治性切除時，爭取姑息性切除及殘留病變適度電刀燒灼處理；（9）術區沖洗及引流管安放；（10）盡可能縮短手術及麻醉時間。

3.5 圍手術管理

3.5.1 術前一般情況的糾正及維護 調強放療后復發的患者因為放射治療損傷以及患者不同程度的進食受限等，多有不同程度的心肺肝腎功能損傷，也常合并感染、營養不良、電解質紊亂，術前須積極糾正、鍛煉及維護，以適應手術要求。

3.5.2 術后管理 重點是心肺功能的管理，放療后復發的食管癌手術患者術后血氣變化較大，術后低氧血癥及心肺并發癥發生率較高。放療后肺組織急慢性放射性損傷，肺組織間質水腫、通氣功能障礙[21]，易導致低氧血癥及其他呼吸系統并發癥發生[22]。調強放療技術使得靶區受量集中，同時又盡可能降低了周圍正常組織的受量，尤其是心肺受量低，所以，手術前后管理尤其是心肺功能的維護較為安全。筆者在圍手術期給予患者面罩吸氧、氣道濕化、術后早期翻身拍背、鼓勵咳痰等一系列處置有效預防了痰栓形成，及時高效辨別低氧血癥的原因，對肺間質水腫者盡早予呼吸機正壓通氣，對氣道痰栓造成的阻塞及時使用支氣管鏡吸痰。

3.6 生存率相關問題的討論 A組生存率較B組在1～2年偏低，比較差異有統計學意（P<0.05），但術后3年兩組生存率比較差異無統計學意義（P>0.05），提示放療敏感度差的食管癌患者較未經放療篩選者短期復發、進展風險更高，但長期預后有趨于相同的跡象，應進一步隨訪后續數據。同時，放療后手術組及常規手術組1～3年生存率均顯著高于姑息治療組，提示手術治療組有明顯的生存獲益。

綜上所述，調強放療相較普通外照射放療具有放射野精確，周圍組織損傷小的優點，針對調強放療后短期未控食管下段鱗癌患者，經過與常規手術相同的標準嚴格篩選后，再行手術治療是安全、可行的，并可能有與直接手術者相似的遠期生存率。對這部分病例，手術治療是更好的治療選擇，也應該作為更為優先的選擇。

參考文獻

[1]曾紅梅，鄭榮壽，張思維，等.中國食管癌發病趨勢分析和預測[J].中華預防醫學雜志，2012，46（7）：593-597.

[2]赫捷.食管癌綜合治療的現狀與展望[J].中華胃腸外科雜志，2011，14（9）：657-659.

[3]許亞萍，毛偉敏，馬勝林，等.食管癌根治性治療后局部復發患者的預后因素分析[J].中華腫瘤雜志，2011，33（12）：925-928.

[4]王瀾，高超，李曉寧，等.100例食管癌三維適形放療療效分析[J].中華放射腫瘤學雜志，2009，18（5）：375-378.

[5]中國抗癌協會食管癌專業委員會.食管癌規范化診治指南山[M].北京：中國協和醫科人學出版社，2011：89-90.

[6]趙晨，吳超群，孫健.食管鱗癌放療后復發再治療的近期療效觀察[J].中國腫瘤臨床，2006，33（16）：944-947.

[7]余子豪，苗延惶，殷蔚伯，等.食管癌放療后復發的再程放療[J].中華腫瘤雜志，1986，8（3）：294-296.

[8]吳志峰.放療后復發食管癌二次放療與支架植入的臨床價值[J].南通人學學報：醫學版，2007，27（2）：123-126.

[9]郝穎坤，高景麗，韋森，等.食管癌放療后局部復發再程放療的價值[J].山西臨床醫藥，1999，8（1）：23-24.

[10]賈麗，王仁木，于金明，等.食管癌放療后復發的再放療32例療效觀察[J].中華腫瘤防治雜志，2006，13（11）：863-864.

[11]尤振兵，稽建，徐達夫.根治性放療后復發食管癌行于術和再放療的回顧性研究田[J].西部醫學，2012，24（2）：343-345.

[12]李向陽，丁友軍，邱亮，等.根治性放療后短期復發食管癌的手術治療[J].蚌埠醫學院學報，2013，38（11）：1438-1440.

[13]袁云峰，薛亮，范虹.食管癌術后并發胃癱的危險因素分析[J].國臨床醫學，2013，20（1）：36-37.

[14] Forster J，Damignov I，Lin Z，et al.Absence of the interstitial cells of cajal in patients with gastroparesis and correlation with clinical findings[J].J Gastrointest Surg，2011，9（1）：102-108.

[15]楊宗貽.食管癌術前，術后放射治療現狀與展望[C].全國食管癌、肺癌研討會論文匯編，1996：76.

[16]杜迎節，王克善，徐建偉，等.18F-FDG PET-CT 對食管癌術后局部復發診斷價值[J].腫瘤基礎與臨床，2016，29（3）：225-227.

[17] Blazeby J M，Brookes S T，Alderson D.The prognostic value of quality of life scores during treatment for oesophageal cancer[J].Gut，2001，49（2）：227-230.

[18]韓永，徐燕杰，余琦，等.食管鱗癌癌細胞凋亡抑制因子及其體視學參數測定的意義[J].實用診斷與治療雜志，2006，20（11）：789-790.

[19]王鶴皋，戴建平，邱志鈞，等.根治性放療后食管癌復發的手術切除和再程放療的比較[J].中華放射腫瘤學雜志，1996，5（1）：2-4.

[20]黃鋼，周石林，譚正，等.食管癌根治性放療后復發的手術治療[J].癌癥，2000，19（2）：168-169.

[21]才志剛，張紹明，信德和，等.食管癌放射治療后肺組織病理學變化[J].中國癌癥雜志，2006，16（6）：464-466.

[22]張衛民，韓孝存，趙銳謹.放射治療對食管癌患者圍于術期血氣分析變化的影響及與術后心肺并發癥的關系[J].中國腫瘤臨床與康復，2005，12（6）：384-385.

（收稿日期：2016-12-16） （本文編輯：周亞杰）