局部復發食管鱗癌再程三維適形放療劑量選擇及療效評價

姚春飛，魏潔，杜興龍，項飛，呂星旺

(滁州市第一人民醫院，安徽滁州239000)

局部復發食管鱗癌再程三維適形放療劑量選擇及療效評價

姚春飛，魏潔，杜興龍，項飛，呂星旺

(滁州市第一人民醫院，安徽滁州239000)

目的 評價不同再程三維適形放療劑量對局部復發食管鱗癌治療效果的影響。方法 選擇行食管癌根治性放療后局部復發食管鱗癌患者33例，隨機分為3組，每組11例。三組均行再程三維適形放療，根據照射劑量不同，設為低、中、高劑量組(照射劑量分別為≥50.4～<54 Gy、≥54～≤60 Gy、>60～<66 Gy，1.8～2.0 Gy/次，1次/d，5次/周)。放療結束1周，比較各組近期療效、不良反應及1年生存率。結果 所有患者順利完成再程三維適形放療。低劑量組近期緩解率為45.45%(5/11)，中劑量組為90.91%(10/11)，高劑量組為81.82%(9/11)，組間兩兩比較P均<0.05。各組主要不良反應為放射性食管炎、放射性肺炎、骨髓抑制和上消化道反應，多為1～3級，對癥治療后均好轉，未出現4級放射性損傷和治療相關性死亡。低劑量組1年生存率為27.27%，中劑量組為72.72%，高劑量組為54.54%，組間兩兩比較P均<0.05。結論 再程三維適形放療治療局部復發食管鱗癌患者近期療效較好，且較為安全，以照射劑量≥54～≤60 Gy時患者獲益最大。

食管鱗癌；再程三維適形放療；放療劑量

《2015中國腫瘤登記年報》數據顯示，食管癌的發病率和病死率均居所有消化系統惡性腫瘤的第三位[1]。目前，食管癌的首選治療仍以手術為主，但由于早期癥狀不明顯，多數患者就診時已屬中晚期，錯過了最佳手術時機。臨床就診時約50%患者因病情較晚不能接受手術治療，由于中老年患者多伴有慢性疾病，其中20%患者因存在手術禁忌證無法手術[2]，故多數患者采取以放療為主的綜合治療。臨床研究發現，食管癌根治性放療后復發率較高，一旦復發，患者1年生存率極低[3]。對局部復發患者臨床上比較認同的治療方案是姑息性治療，如再程放療，以延長患者的生存時間。但目前關于再程放療時的照射劑量尚無統一標準。本研究觀察了行食管癌根治性放療后局部復發食管鱗癌患者再程三維適形放療時，不同放療劑量對患者近期緩解率、不良反應以及1年生存率的影響。現分析結果并報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年1月～2014年12月滁州市第一人民醫院收治的行食管癌根治性放療后局部復發食管鱗癌患者33例，男20例、女13例，年齡47～73(65.5±7.1)歲，距離首次根治性放療12～53個月復發。納入標準：①再程放療間隔時間≥1年，野內復發；②經胃鏡活檢組織病理檢查，確診為食管鱗癌；③KPS評分≥70分，可耐受放療；④行食管鋇餐X線、CT檢查證實，無食管穿孔、穿孔前征象及遠處轉移。隨機將患者分為3組，每組11例。三組均行再程三維適形放療，根據照射劑量不同分別設為低、中、高劑量組。三組性別、年齡具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及其家屬均知情同意。

1.2 再程三維適形放療方案設計 所有患者取仰臥位，雙臂上舉交叉抱肘，采用熱塑體膜固定，行CT放射治療模擬定位機掃描，層厚5 mm，掃描范圍由環狀軟骨水平至肝臟右葉下緣水平，掃描圖像傳至XIO治療計劃系統。由醫師逐層勾畫大體腫瘤體積(GTV)，包括食管病變和區域腫大淋巴結，在GTV基礎上前后左右外擴0.5～0.8 cm、上下外擴1.0～1.2 cm作為臨床靶體積(CTV)，在CTV基礎上外擴0.3～0.5 cm作為計劃靶體積(PTV)，并設定重要劑量限制性器官的劑量限值，雙肺V20≤20%，脊髓Dmax≤15 Gy。采用6 MV-X線西門子加速器實施治療，處方劑量定義為95%PTV所接受的劑量。處方劑量范圍為50.4～66 Gy，其中低劑量組為≥50.4～<54 Gy、中劑量組為≥54～≤60 Gy、高劑量組為>60～<66 Gy，1.8～2.0 Gy/次，1次/d，5次/周。

1.3 療效觀察 ①近期療效：放療結束1個月，復查食管鋇餐X線及胸部CT等，根據萬鈞等[4]的食管癌放療后近期療效評價標準進行評價。完全緩解(CR)：腫瘤完全消失，食管邊緣光滑，管壁可稍強直；部分緩解(PR)：病變大部分消失，無明顯扭曲、潰瘍，但食管壁欠光滑，有小充盈缺損或小龕影；無緩解(NR)：病變殘留或無好轉，有明顯充盈缺損、龕影，或狹窄加重。以CR+PR計算近期緩解率。②不良反應：根據美國腫瘤放射治療協作組織制定的標準對急性放射性損傷進行評價。③生存情況：放療結束1個月復查，之后每3個月復查一次，跟蹤隨訪患者生存時間。隨訪截至2016年1月。

1.4 統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件。計數資料比較采用非參數Kruskal Wallis檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率比較采用Log-rank檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組近期療效比較 所有患者順利完成再程三維適形放療，放療結束1個月，低劑量組CR 1例、PR 4例，近期緩解率為45.45%(5/11)；中劑量組CR 3例、PR 7例，近期緩解率為90.91%(10/11)；高劑量組CR 5例、PR 4例，近期緩解率為81.82%(9/11)。組間兩兩比較P均<0.05。

2.2 各組不良反應情況 所有患者的不良反應主要為放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制、上消化道反應(見表1)，經對癥治療均緩解。三組均未出現4級放射性損傷及治療相關性死亡。各組間不良反應的發生率比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。

表1 各組再程三維適形放療不良反應情況(例)

2.3 各組生存情況比較 隨訪截至2016年1月，低劑量組1例、中劑量組2例、高劑量組1例存活。低、中、高劑量組中位生存時間分別為9、14、11個月，1年生存率分別為27.27%、72.72%、54.54%。各組1年生存率比較P均<0.05。見圖1。

圖1 不同劑量再程三維適形放療局部復發食管鱗癌患者的生存曲線

3 討論

食管癌根治性放療的局部控制率和生存預后均不理想，多數患者于2年內復發，其中1年復發率高達70%[5]。根治性放療后局部復發者多采取手術、化療或再程放療等[6]治療，但未形成臨床權威的標準治療方案。行根治性放療的食管癌患者多失去手術機會或因其他原因無法手術，放療后復發者能夠行手術治療的比例更低。美國安德森癌癥中心報道，根治性放化療失敗患者僅8%的患者能夠行手術治療[7]；并且放療后復發局部組織發生纖維化、粘連，挽救性手術難度大，術后并發癥發生率高。Rice[8]研究認為，挽救性手術切除的要求較高，且不容易操作；即使可以成功實施手術，也會面臨術后傷口愈合不佳以及肺部感染等不良預后風險；故不建議將挽救性食管切除術作為首選的治療方案。而化療由于毒副作用大、臨床有效率低，目前僅作為食管癌放療后局部復發者的輔助性治療手段[9～15]，且國內食管癌的病理類型多為鱗癌[16]，分化程度高，對化療的有效率更低。

首程放療后，患者脊髓、肺等器官受到一定劑量照射，使得再程放療受到一定限制。三維適形放療可優化靶區劑量分布，使得靶區劑量與高劑量區劑量一致，提高靶區照射劑量的同時降低周圍組織照射劑量，減輕放療不良反應，近年來已在臨床上廣泛應用[17～19]。Jereczek-Fossal等[20]研究發現，108例局部復發或轉移的腫瘤患者行再程放療，部分患者病情可得到控制，預后得到改善，且未出現嚴重不良反應。有研究表明，照射劑量的精準把握和靶體積的精準勾畫均可對治療效果產生直接影響[21]。但目前三維適形放療應用于局部復發食管鱗癌治療時，放療劑量往往根據臨床經驗而定，缺乏可依循的臨床客觀證據。再程放療的食管癌患者因其正常組織器官累積劑量較高，再程放療時放療劑量不宜過高，但具體劑量目前尚無統一標準。國外有研究結果顯示，食管癌放療后復發者再程放療照射劑量≥45 Gy時，其生存率較<45 Gy有所提高；而照射劑量>60 Gy時，患者生存率并未提高，卻增加了放療的不良反應[22]。本研究三組均順利完成放射治療，近期緩解率中劑量組>高劑量組>低劑量組，與Fakhrian等[22]報道基本一致。本研究再程三維適形放療后主要不良反應為放射性食管炎、放射性肺炎、骨髓抑制和上消化道反應，多為1～3級，經對癥治療后均可好轉，均未出現4級放射性損傷和治療相關性死亡。其原因是行食管癌根治性放療后，大部分患者靶區內存在管壁纖維化、管腔僵硬、擴張受限，使得靶區內癌組織內血運相對差、乏氧細胞多，從而使得再程放療時敏感性降低；隨著放療劑量的升高，雖然放射性損傷的發生率并未增加，但其嚴重程度卻越來越明顯。本研究還發現，1年生存率中劑量組>高劑量組>低劑量組，可見放療劑量與局部復發食管鱗癌的臨床預后有關，與Shridhar等[23]研究結果相符。

綜上所述，再程三維適形放療治療局部復發食管鱗癌患者近期療效較好，且無嚴重放射性損傷，以照射劑量≥54～≤60 Gy時患者獲益最高。但本研究為單中心的小樣本量研究，對于劑量的具體標準還需要更多的臨床證據來支持。

[1] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016,66(2):115-132.

[2] 孔雁，高紅梅.食管癌放射治療10年生存分析及不同治療方式的療效比較[J].腫瘤防治研究，2015，42(1):56-61.

[3] 宋美芳，邱灝，王國民.27例食管癌放療后復發的再放療療效分析[J].中國癌癥雜志，2000，10(5)：463-464.

[4] 萬釣，肖愛勤，高淑珍，等.食管癌放療后近期療效評價標準——附1000例分析[J].中國放射腫瘤學，1989，3(4)：205-207.

[5] Polee MB, Tilanus HW, Eskens FA, et al. Phase Ⅱ study of neo-adjuvant chemotherapy with paclitaxel and cisplatin given every 2 weeks for patients with a resectable squamous cell carcinoma of the esophagus[J]. Ann Oncol, 2003,14(8):1253-1257.

[6] 張清琴，王軍民，楊萌，等.替吉奧聯合調強放療對食管癌再程放療的療效觀察[J].山東醫藥，2015，55(1)：52-52.

[7] Sudo K, Xiao LC, Wadhwa R, et al. Importance of surveillance and success of salvage strategies after definitive chemoradiation inpatients with esophageal cancer[J]. J Clin Oncol, 2014,32(30):3400-3405.

[8] Rice TW. Esophageal nightmare:cancer recurrence after definitive chemoradiation. Is salvage esophagectomy possible[J]. Semin Thorac Cardiovasc Surg, 2013,25(2):83-86.

[9] Ojima T, Nakamori M, Nakamura M, et al. Phase Ⅰ/Ⅱ study of divided-dose docetaxel, cisplatin and fluorouracil for patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the esophagus[J]. Dis Esophagus, 2016,Jan 3. doi:10.1111/dote.12450.[Epub ahead of print]

[10] Akiyama Y, Iwaya T, Shioi Y, et al. Effectiveness of neoadjuvant chemotherapy with cisplatin and irinotecan followed by surgery on small-cell carcinoma of the esophagus: a case report[J]. Int J Surg Case Rep, 2015(17):121-125.

[11] Kumagai K, Mariosa D, Tsai JA, et al. Systematic review and meta-analysis on the significance of salvage esophagectomy for persistent or recurrent esophageal squamous cell carcinoma after definitive chemoradiotherapy[J]. Dis Esophagus, 2016,29(7):734-739.

[12] Haj Mohammad NH, ter Veer E, Ngai L, et al. Optimal first-line chemotherapeutic treatment in patients with locally advanced or metastatic esophagogastric carcinoma:triplet versus doublet chemotherapy: a systematic literature review and meta-analysis[J]. Cancer Metastasis Rev, 2015,34(3):429-441.

[13] Ordu AD, Nieder C, Geinitz H, et al. Radio (chemo) therapy for locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus:long-term outcome[J]. Strahlenther Onkol, 2015,191(2):153-160.

[14] Ojima T, Nakamori M, Nakamura M, et al. Neoadjuvant chemotherapy with divided-dose docetaxel, cisplatin and fluorouracil for patients with squamous cell carcinoma of the esophagus[J]. Anticancer Res, 2016,36(2):829-834.

[15] Miyawaki Y, Nakajima Y, Kawada K, et al. Efficacy of docetaxel, cisplatin, and 5-fluorouracil chemotherapy for superficial esophageal squamous cell carcinoma[J]. Dis Esophagus, 2016, Mar 22. doi:10.1111/dote.12485.[Epub ahead of print]

[16] 赫捷，邵康.中國食管癌流行病學現狀、診療現狀及未來對策[J].中國癌癥雜志，2011，21(7)：501-504.

[17] 陳傳喜，楊志勇，袁紅，等.三維適形放療同步化療治療中晚期食管癌的療效觀察[J].實用臨床醫藥雜志，2016，20(3)：125-126.

[18] 劉粉霞.三維適形放射治療局部復發性食管癌療效觀察[J].中國實用醫刊，2010，37(19)：37-38.

[19] 古金耀，古箏，談小樂.食管癌三維適形放射治療87例臨床觀察[J].九江學院學報：自然科學版，2014，29(2)：65-67.

[20] Jereczek-Fossa1 BA, Kowalczyk A, D′onofrio A, et al. Three-dimensional conformal or stereotactic reirradiation of recurrent, metastatic or new primary tumors. Analysis of 108 patients[J]. Strahlenther Onkol, 2008,184(1):36-40.

[21] 惠蓓娜，張曉智，王蕊華，等.頸段、胸上段食管癌3DCRT/IMRT劑量學比較[J].臨床腫瘤學雜志，2012，17(1):36-41.

[22] Shridhar R, Almhanna K, Meredith KL, et al. Radiation therapy and esophageal cancer[J]. Cancer Control, 2013,20(2):97-110.

[23] Fakhrian K, Gamisch N, Schuster T, et al. Salvage radiotherapy in patients with recurrent esophageal carcinoma[J]. Strahlenther Onkol, 2012,188(2):136-142.

安徽省“十二五”臨床重點建設計劃(01T50)；滁州市科技局醫療衛生類計劃項目(201407)。

魏潔(E-mail： w_j_doc@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.08.020

R730.55

B

1002-266X(2017)08-0064-03

2016-09-01)