膝關節骨性關節炎的非手術治療進展

楊山輝，陶樹青

(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院 骨二科，黑龍江 哈爾濱 150000)

膝關節骨性關節炎的非手術治療進展

楊山輝，陶樹青

(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院 骨二科，黑龍江 哈爾濱 150000)

膝關節骨性關節炎(knee osteoarthritis，KOA)是一種臨床常見的慢性關節疾病，對患者的正常工作和生活會產生嚴重的不良影響。KOA主要由關節軟骨、軟骨下骨質及滑膜的損傷引起。臨床上治療該病的方法較多，主要包括保守治療和手術治療，其效果不一。本文作者對膝骨性關節炎的診斷、非手術治療方法等進行綜述。

膝關節骨性關節炎； 物理療法； 藥物治療； 細胞因子； 基因調控； 自身組織分離干細胞； 綜述

膝關節骨性關節炎(knee osteoarthritis，KOA)是臨床常見的膝關節慢性退行性病變，主要由關節軟骨損傷、軟骨下骨質病變和滑膜的損傷引起，是生物學因素和力學因素共同作用的結果。據流行病學調查，60歲以上人群中KOA的發病率為23%[1]。隨我國步入老齡化，KOA發病率呈逐漸上升態勢。KOA嚴重影響了老年人群的工作和生活，增加了醫療成本和社會負擔。因此，探究有效治療KOA的臨床療法更加具有現實意義。

1 KOA的診斷

KOA常表現為膝關節反復疼痛，尤其是在上下樓梯、做蹲起動作時為著；關節內摩擦音、晨僵、關節腫脹、關節積液、關節面骨質增生；隨病程進展會出現膝關節活動受限、肌肉萎縮以及關節畸形。當出現以上癥狀時，常可懷疑KOA的發生。X線檢查及CT檢查顯示膝關節間隙變窄、關節邊緣骨贅形成，有些病例會出現關節腔積液，是目前KOA的影像學診斷標準。MRI表現為軟骨表面粗糙，軟骨缺損，呈現鋸齒樣改變，軟骨下骨質內片狀高信號，骨質水腫改變[1- 2]。

2 KOA的治療

臨床上KOA的非手術治療方法多種多樣，有理療、藥物治療、局部療法，以及細胞因子治療、基因治療和干細胞療法等新興治療策略。

2.1 物理療法

熱敷、水療、針灸、電磁療、超短波治療等措施可以促進膝關節血液循環，改善關節血供，可以減輕炎癥反應，減少關節腔積液，同時也可減輕部分疼痛。適量的運動和康復鍛煉也可促進滑膜分泌關節液，減輕關節面的摩擦，達到改善血液循環的作用，減少炎癥因子的聚集。同時，增加肌肉血液循環，改善營養狀況，防止肌肉萎縮。體育鍛煉能夠刺激腦垂體和下丘腦釋放β- 內啡肽。內啡肽是一類內源性的具有類似嗎啡作用肽類物質，而β- 內啡肽的作用是嗎啡5～10倍，故能明顯減輕關節疼痛[3- 4]。適量的運動還可以達到減重的效果，從而減少關節軟骨面的受力，延緩和減少軟骨下骨的塌陷和變形，達到延緩KOA的發展。

2.2 藥物治療

2.2.1 緩解癥狀藥物 (1) 非甾體類抗炎藥(NSAIDs)如阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛等是最常用的一線抗骨關節炎藥物，可通過與環氧合酶(Cox)結合減少前列腺素的生成，從而減少了炎癥因子的產生。同時NSAIDs還可抑制炎癥過程中緩激肽的釋放，改變淋巴細胞反應，減少粒細胞和單核細胞的遷移和吞噬作用。通過以上作用，NSAIDs類藥物減輕了KOA患者炎癥反應和疼痛程度，常作為暫時緩解癥狀藥物出現,但NSAIDs類藥物存在胃腸道、中樞神經系統、腎臟不良反應，加重關節損傷。新一代的凱紛、塞來昔布等NSAIDs通過選擇性抑制Cox- 2，使不良反應發生率大大降低。經研究，塞來昔布能夠增加軟骨基質蛋白多糖的含量，對軟骨有一定的修復作用，從而延緩軟骨退變的病程[5]。但大量的回顧性研究認為兩者在治療骨關節炎疼痛的效果沒有明顯的區別，選擇性NSAIDs藥物還可增加心血管疾病風險[6]。雙氯芬酸鈉貼是最常用的體表用NSAIDs，可避免口服并發癥，同時效能是口服藥物的50～100倍，更有效緩解關節疼痛。(2) 辣椒素是一種天然化合物，其有效成分辣椒堿可有效激動傷害感受器辣椒素受體1(TRPV1)，用于治療神經性疼痛[7]。Laslett等[8]對骨關節炎患者局部應用辣椒堿，療程持續4～12周，能夠有效緩解關節疼痛達12周，說明辣椒素對治療骨關節炎疼痛有效。(3) 5- 羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)可抑制中樞上行激動系統，起到中樞鎮痛效果。2013年Micca等[9]的隨機安慰劑對照試驗中發現，度洛西汀(SNRIs)能夠明顯減輕疼痛，且對藥物耐受性良好。

2.2.2 延緩關節炎病程藥物 (1) 代表藥物有硫酸葡萄糖胺、硫酸軟骨素、基質金屬蛋白酶抑制藥、雙醋瑞因、雙磷酸鹽及四環素類抗生素等。此類藥物可抑制膠原酶和磷脂酶A活性，降低基質金屬蛋白酶的合成，減少NO的產生。從而抑制軟骨細胞的凋亡和軟骨基質的降解，促進軟骨修復、關節液生成和關節正常功能的發揮[10]。2016年Hochberg等[11]的雙盲試驗通過硫酸葡萄糖胺和硫酸軟骨素聯合應用與塞來昔布單獨應用療效的比較發現，硫酸葡萄糖胺和硫酸軟骨素聯合應用對KOA疼痛和關節功能有較顯著的改善，改善程度與塞來昔布相當。(2) 超氧化物歧化酶、維生素C、維生素E、β- 胡蘿卜素等具有抗氧化特性，能夠消除機體代謝產生的具有毒性作用的活性氧自由基，從而減輕透明質酸、蛋白多糖和膠原的破壞，保護關節軟骨的功能，減緩骨關節炎的發生發展。

2.2.3 中藥治療 中醫學將KOA歸類于骨痹,腎主骨、肝藏血，結合本病的臨床表現，治療上以舒筋活絡、補益肝腎為治療方法。夏琴等[12]通過臨床觀察發現，三七斷骨巴布膏治療本病能有效緩解KOA臨床癥狀，改善患者膝關節功能，同時還具有使用方便、不良反應少、患者依從性好的優點。

2.3 關節腔內注射治療

關節腔內注射是常見的外用藥物使用方式，KOA的關節腔內注射治療藥物主要包括透明質酸鈉(sodium hyaluronate，SH)、糖皮質激素、利多卡因、自體富血小板血漿(platelet- rich plasma，PRP)、臭氧(O3)及高滲葡萄糖等:(1) 透明質酸鈉又稱玻璃酸鈉，是關節液和軟骨基質的主要成分，為一種生理性的關節腔滑液，具有減緩關節蛻變、減輕疼痛、改善關節功能的作用。關節腔內注射SH可增加關節液的黏彈性，潤滑關節間隙，減輕關節面的摩擦，減緩關節蛻變，減輕疼痛狀況。同時SH可與蛋白多糖形成聚合物，在軟骨出現裂隙時可以減少蛋白多糖的滲出，抑制軟骨基質丟失，減緩關節蛻變[7- 8]。(2) 糖皮質激素主要通過其抗炎癥作用發揮作用。關節腔內注射糖皮質激素可以減輕滑膜炎癥，減輕關節內關節積液，減緩組織增生狀況，消除腫脹，從而減輕疼痛，促進功能恢復。但其同時存在干擾關節內部正常生理過程如蛋白質合成、軟骨基質的生成，同時增加關節周圍循環血液的黏滯度減少關節營養供應等問題，所以臨床上不建議短期多次使用[4,13]。(3) 自體富血小板血漿含有豐富的血小板，而血小板中含有大量的生長因子，如血小板衍生生長因子、轉化生長因子- β、類胰島素生長因子、表皮生長因子、血管內皮生長因子等。這些生長因子在滑膜、軟骨基質的修復過程中發揮了重要的作用。富集生長因子的PRP關節腔內注射可以顯著地調節關節腔內各種生長因子的濃度，促進軟骨細胞的增殖和透明質酸的合成[14]。Chen等[15]的病例報告中采用膝關節內注射PRP，在后續隨訪過程中采用X線攝影方式來判斷效果，結果發現關節軟骨確實重建，關節炎的狀況也顯著改善。(4) O3屬于一種高氧化、不穩定的分子，其氧飽和作用極強，注入關節部位后會快速分解為氧氣，提升關節部位的氧氣濃度。研究表明臭氧不僅有抗感染的作用，還有改善血流動力學和抗炎癥的功能。2015年Hashemi等[16]的隨機對照試驗顯示,關節腔內臭氧注射可顯著減輕疼痛狀況，改善關節功能，并且效果與高滲葡萄糖增生療法沒有明顯差別。(5) 高滲葡萄糖增生療法是關節腔內注射高滲糖，促使局部CD43+、ED1+白細胞及ED2+巨噬細胞升高，注射局部呈現膠原束增厚、細胞增生。增加膝關節周圍韌帶厚度，提高韌帶及肌腱強度，控制由于韌帶松弛引發KOA的進展從而緩解疼痛并改善膝關節的運動功能。同時，高滲糖還可通過減輕局部水腫、促進局部纖維愈合來改善關節粘連狀況，減輕關節僵硬。葉冬梅等[17]認為高滲糖增生療法可有效緩解KOA引起的疼痛，改善膝關節活動能力。

2.4 新興療法

2.4.1 細胞因子和基因調控 正常機體生理狀態下，滑膜、軟骨細胞、基質及軟骨下骨質的正常功能的發揮和結構的完整依靠組織分解和合成的動態平衡。細胞因子就是通過調控此過程來發揮作用的。分解性細胞因子包括白介素(IL)和腫瘤壞死因子(TNF)；合成性細胞因子包括轉化生長因子(TGF)、胰島素生長因子(IGF)、骨形態發生蛋白(BMP)等。通過關節腔內注射細胞因子調節藥物可調控關節內細胞因子濃度，增加合成，抑制分解，促進軟骨和滑膜修復。事實上，PRP本質上就是通過關節腔內補充細胞因子來發揮關節修復作用的。miRNA可通過調控轉錄因子、細胞因子、生長因子、促凋亡抗凋亡基因表達，來調控細胞的增殖與凋亡。Tian等[18]利用oxLDL處理轉染miRNA476b類似物，發現miRNA476b通過脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)顯著減少IL- 6、IL- 1β、TNF- α等的分泌。Chen等[19]發現,緩激肽B2受體基因((BDKRB2)+9/- 9)可通過調節Toll樣受體- 2(TLR- 2)的表達來調節促炎因子的活性，進而影響關節炎的發展進程。通過調控基因的表達，調控細胞因子的活性，減緩關節炎發生發展過程是KOA治療的一個嶄新的思路。相比其他療法，基因調控極具優越性，但還需要更進一步的探索研究。

2.4.2 自身組織分離干細胞治療 自體骨髓間充質干細胞(bone marrow mesenchymal stem cell，BMSC)是人體內具有多分化功能干細胞，在體內外特定誘導條件下可轉化為軟骨細胞，修復骨關節軟骨。目前的動物實驗和臨床試驗都證明間充質干細胞治療安全有效，是早期關節炎理想的治療方法[2]。2016年Mehrabani等[20]報道，BMSC治療后MRI呈現關節炎損傷減輕，視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)和膝關節的功能狀況都有明顯的改善。Lamo- Espinosa等[21]通過多通道隨機對照研究發現,VAS、關節炎指數等指標呈現劑量依賴性，MRI結果顯示只有高劑量組有明顯的關節損傷減輕。Pak等[22]使用自身脂肪組織分離干細胞、細胞外基質、透明質酸、PRP混合膝關節注射，同樣取得了不錯的效果。

3 總 結

KOA的臨床治療中，我們應該綜合多種因素，針對個體選擇合適的治療方案。隨著對KOA研究的進一步深入，自體干細胞療法、細胞因子治療以及基因調控等新療法的進一步成熟，我們要相信，未來會有更加安全有效的治療方案出現。

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2016- 10- 19

2017- 05- 02

楊山輝(1990-)，男，河北秦皇島人，在讀碩士研究生。E- mail:1285445033@qq.com

陶樹青 E- mail:taoshuqing@yahoo.com.cn

楊山輝,陶樹青.膝關節骨性關節炎的非手術治療進展[J].東南大學學報：醫學版，2017，36(4)：677- 680.

R684.3

A

1671- 6264(2017)04- 0677- 04

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.04.038