鈣結(jié)合蛋白S100A13與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

王奕平,周家華

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 肝膽胰中心，江蘇 南京 210009)

鈣結(jié)合蛋白S100A13與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

王奕平1,周家華2

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 肝膽胰中心，江蘇 南京 210009)

S100鈣結(jié)合蛋白A13是S100蛋白家族中的一員。目前研究顯示S100A13結(jié)構(gòu)特殊，可能具有獨(dú)特的生物學(xué)功能，其表達(dá)與甲狀腺腫瘤、黑色素瘤、肝癌、肺癌等有關(guān)。S100A13可能成為某些腫瘤的預(yù)后標(biāo)志物和靶向治療的靶點(diǎn)。本文作者就S100A13與腫瘤的研究進(jìn)展作一綜述。

S100A13； 腫瘤； 預(yù)后； 綜述

S100鈣結(jié)合蛋白家族中目前有21個(gè)成員，它們結(jié)構(gòu)功能相似，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外鈣離子的水平和鈣離子有關(guān)的信號(hào)通路共同調(diào)節(jié)對(duì)細(xì)胞的反應(yīng)，具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、血管生成、組織損傷修復(fù)等生物學(xué)功能[1- 4]。S100蛋白家族與腫瘤的生長、侵犯和轉(zhuǎn)移及預(yù)后等密切相關(guān)[1,4- 5]。S100A13是S100蛋白家族中較新的一員，與S100蛋白家族成員結(jié)構(gòu)和功能相似，但研究表明S100A13在結(jié)構(gòu)、功能及生理學(xué)等特性又不同于其他S100蛋白家族，這預(yù)示著S100A13可能具有獨(dú)特的生物學(xué)功能。現(xiàn)就S100A13蛋白的結(jié)構(gòu)、功能及腫瘤診療之間的研究進(jìn)展作一綜述。

1 S100A13的結(jié)構(gòu)與功能

1.1 S100A13的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

S100A13 cDNA序列特征由Wicki等[6]1996年第1次報(bào)道。作為S100蛋白家族的新成員，其基因位于人染色體的1q21，4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子，全長8 979 bp，編碼98個(gè)核苷酸，S100A13蛋白呈酸性。S100A13單體包含4個(gè)α螺旋，N端EF手型結(jié)構(gòu)由H1、loop1和H2組成；C端手型結(jié)構(gòu)由H3、loop2和H4組成。第1個(gè)手型結(jié)構(gòu)由高選擇性鈣離子的螺旋-環(huán)-螺旋配基構(gòu)成，兩側(cè)為疏水區(qū)，中央為鉸鏈區(qū)；第2個(gè)EF手型結(jié)構(gòu)中有1個(gè)特殊的氨基酸殘基，其羧基端最后11個(gè)氨基酸由2個(gè)精氨酸和6個(gè)賴氨酸殘基組成，這個(gè)特殊的羧基端是影響Ca2+結(jié)合與其他靶蛋白相互作用并發(fā)揮生物學(xué)功能的關(guān)鍵[7]。Li等[8]發(fā)現(xiàn),S100A13與其他S100蛋白家族有一個(gè)明顯的區(qū)別，組成蛋白的α螺旋表現(xiàn)為雙親性分子，而這個(gè)特殊的結(jié)構(gòu)可能是S100A13調(diào)節(jié)和釋放FGF- 1和IL- 1α的重要基礎(chǔ)。

1.2 S100A13的分布與功能

1.2.1 S100A13在組織中分布 Wicki等[6]在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),S100A13 mRNA在多個(gè)細(xì)胞中表達(dá)，見于骨骼肌、心肌、胰腺、卵巢及小腸等細(xì)胞。隨后，Ridinger等[9]也發(fā)現(xiàn),S100A13 mRNA在卵巢、小腸等細(xì)胞中水平較高，不同區(qū)域的腦細(xì)胞表達(dá)不同，在膀胱、子宮、甲狀腺、乳腺、闌尾、氣管及胎盤中也可見少量表達(dá)；S100A13蛋白在甲狀腺濾泡細(xì)胞、睪丸間質(zhì)細(xì)胞及部分腦細(xì)胞中呈高表達(dá)。

1.2.2 S100A13在細(xì)胞中的功能 S100A13獨(dú)特的結(jié)構(gòu)能結(jié)合Ca2+、Zn2+和Cu2+等離子，通過結(jié)合這些離子調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外的信號(hào)傳導(dǎo)，在組織修復(fù)、炎癥反應(yīng)、血管生成及腫瘤生長等病理生理過程中發(fā)揮重要作用。S100A13與3種結(jié)構(gòu)不同但功能相似的抗過敏藥物(氨來呫諾、色甘酸鈉、曲尼司特)結(jié)合后肥大細(xì)胞釋放炎性顆粒減少，提示S100A13可能與炎癥反應(yīng)有關(guān)[10]。S100A13還能調(diào)節(jié)分泌成纖維細(xì)胞生長因子1(fibroblast growth factor- 1,FGF- 1)，通過人為減少人臍帶靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中S100A13的表達(dá)，F(xiàn)GF- 1蛋白釋放隨著S100A13的下調(diào)而被減少[11]。在缺氧、熱休克及應(yīng)激等條件下，依賴Cu2+，S100A13通過羧基端的氨基酸殘基與FGF- 1酸性半胱氨酸結(jié)合，結(jié)合Cu2+和p40 Syt1形成復(fù)合體，隨后跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)參與非經(jīng)典分泌途徑釋放FGF- 1[12- 14]，通過FGF- 1發(fā)揮一部分生理學(xué)功能。FGF- 1廣泛分布于組織，參與血管生成、炎癥、腫瘤生長和傷口愈合等重要過程[15]。S100A13還能與FGF- 1相互作用，在子宮內(nèi)膜異位癥中共同促進(jìn)血管生成[16]。S100A13還能與晚期糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products，RAGE)C2區(qū)域結(jié)合形成四聚體復(fù)合物而引發(fā)細(xì)胞凋亡途徑，引起細(xì)胞凋亡[17]。

2 S100A13與腫瘤的關(guān)系

2.1 S100A13與甲狀腺腫瘤

Zhong等[18]研究S100A13對(duì)甲狀腺癌TT細(xì)胞的影響以及人體組織基因芯片中S100A13和高遷移率族蛋白A1(high mobility group A1,HMGA1)的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，慢病毒調(diào)節(jié)降低S100A13的表達(dá)能夠抑制甲狀腺癌細(xì)胞的致癌性，siRNA調(diào)節(jié)降低HMGA1的表達(dá)則抑制了腫瘤細(xì)胞的侵襲力；在組織基因芯片中，發(fā)現(xiàn)S100A13和HMGA1在甲狀腺癌中的表達(dá)明顯高于正常甲狀腺組織(P=0.007，P=0.000)，據(jù)此推測S100A13和HMGA1參與調(diào)節(jié)甲狀腺腫瘤的生長和侵襲。

Martinez- Aguilar等[19]利用選擇反應(yīng)監(jiān)測質(zhì)譜分析和穩(wěn)定同位素分析兩種方法比較了甲狀腺正常組織、甲狀腺濾泡狀腺瘤、甲狀腺濾泡狀癌及甲狀腺乳頭狀癌中S100蛋白家族的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌中S100A13明顯高于甲狀腺濾泡狀腺瘤、甲狀腺濾泡狀癌、正常的甲狀腺組織，并利用Western blot論證了同樣的結(jié)論，認(rèn)為S100A13是診斷甲狀腺乳頭狀癌潛在的腫瘤標(biāo)志物。Dinets等[20]利用細(xì)針穿刺活檢(Fine needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB)得到甲狀腺囊液，然后利用質(zhì)譜分析(Mass spectrometry,MS)、免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry，IHC)、免疫印跡法(Western blot,WB)和酶聯(lián)免疫吸附法(Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)等方法分析了甲狀腺囊腫及甲狀腺囊性乳頭狀癌中細(xì)胞角蛋白19(Cytokeratin19，CK- 19)和S100A13蛋白含量，發(fā)現(xiàn)甲狀腺囊性乳頭狀癌中的CK- 19和S100A13的含量更高，提示在FNAB中檢測S100A13和CK- 19可能用于鑒別甲狀腺腫瘤的類型，提高FNAB的敏感性。

國內(nèi)劉暢等[21]利用免疫組化的方法檢測了甲狀腺癌、甲狀腺腺瘤及正常甲狀腺的S100A13和FGF- 1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌中的S100A13、FGF- 1陽性率明顯高于其他組，認(rèn)為S100A13與FGF- 1聯(lián)合應(yīng)用可鑒別甲狀腺腫瘤類型。

2.2 S100A13與皮膚黑色素瘤

一項(xiàng)瑞典的研究指出S100A13基因的表達(dá)與惡性黑色素瘤的侵襲有關(guān)，S100A13 mRNA的水平與黑色素瘤的TNM分期、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和患者的生存狀態(tài)存在很大關(guān)系[22]。Azimi等[23]在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，皮膚黑色素瘤化療無效組中的S100A13蛋白表達(dá)明顯高于化療敏感組，認(rèn)為S100A13表達(dá)的高低可以用來評(píng)估黑色瘤對(duì)化療是否敏感。而根據(jù)Massi等[24]的研究，在人黑色素改變的標(biāo)本中利用免疫標(biāo)記半定量分析S100A13、FGF- 1和血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial growth factor，VEGF- A)的表達(dá)，并且利用實(shí)時(shí)PCR定量分析S100A13 mRNA的水平，發(fā)現(xiàn)惡性黑色素瘤中的S100A13、VEGF- A密度和微血管密度明顯高于良性病變，而且S100A13 mRNA的表達(dá)水平與惡性程度呈正相關(guān)，說明S100A13與VEGF- A共同作用支持血管再生，認(rèn)為S100A13能夠促進(jìn)血管生成并且可以作為黑色素瘤的預(yù)后標(biāo)志物。

2.3 S100A13與其他腫瘤

Pierce等[25]在一個(gè)體外細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，S100A13與肺癌細(xì)胞的侵襲性有關(guān)，在高侵襲性的肺癌細(xì)胞中S100A13含量較高，而利用RNAi消耗S100A13 mRNA后細(xì)胞的侵襲性明顯下降，認(rèn)為S100A13可能與肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移侵襲有關(guān)。張鶴等[26]利用免疫組化技術(shù)分析肝癌、癌旁及正常肝臟組織中的S100A13蛋白的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，肝癌組織中S100A13明顯高于癌旁及正常組織。Landriscina等[27]評(píng)估多種神經(jīng)膠質(zhì)瘤中微血管密度、FGF- 1、S100A13和VEGF- A的表達(dá)發(fā)現(xiàn),FGF- 1在腫瘤中普遍表達(dá)，而S100A13和VEGF- A則在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中表達(dá)較高，并且S100A13、VEGF- A和微血管密度的表達(dá)與膠質(zhì)瘤分級(jí)有關(guān)，意味著S100A13和VEGF- A的表達(dá)促進(jìn)了高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的血管生成。

3 總結(jié)與展望

惡性腫瘤的預(yù)后普遍較差，特別是胰腺癌，5年生存率僅8%[28]，如果能發(fā)現(xiàn)1個(gè)敏感性和特異性較高的腫瘤標(biāo)志物，則能夠指導(dǎo)腫瘤的診療。目前多個(gè)研究提示可以把S100A13作為腫瘤的預(yù)后標(biāo)志物之一，但缺乏一些高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證這個(gè)結(jié)論。另一方面S100A13與FGF- 1共同作用促進(jìn)血管生成，這在腫瘤轉(zhuǎn)移、浸潤等方面占據(jù)重要的作用，一旦腫瘤的新生血管被阻斷，腫瘤營養(yǎng)不良，就會(huì)逐漸縮小，從而為外科根治性手術(shù)提供基礎(chǔ)。因此，S100A13可能是抗腫瘤治療的靶點(diǎn)，未來可以根據(jù)這方面研發(fā)靶向治療的藥物，但是S100A13在組織中廣泛表達(dá)，無疑增加了藥物開發(fā)的難度。綜上所述，S100A13可能成為腫瘤潛在的預(yù)后標(biāo)志物及靶向治療的靶點(diǎn)。

[1] BRESNICK A R,WEBER D J,ZIMMER D B.S100 proteins in cancer[J].Nat Rev Cancer,2015,15(2):96- 109.

[2] LECLERC E,HEIZMANN C W.The importance of Ca2+/Zn2+signaling S100 proteins and RAGE in translational medicine[J].Fron Biosci(Schol Ed),2011,3:1232- 1262.

[3] HERMANN A,DONATO R,WEIGER T M,et al.S100 calcium binding proteins and ion channels[J].Front Pharmacol,2012,3:67.

[4] DONATO R,CANNON B R,SORCI G,et al.Functions of S100 proteins[J].Curr Mol Med,2013,13(1):24- 57.

[5] NASSER M W,ELBAZ M,AHIRWA R,et al.Conditioning solid tumor microenvironment through inflammatory chemokines and S100 family proteins[J].Cancer Lett,2015,365(1):11- 22.

[6] WICKI R,SCHAFER B W,ERNE P,et al.Characterization of the human and mouse cDNAs coding for S100A13,a new member of the S100 protein family[J].Biochem Biophys Res Commun,1996,227(2):594- 599.

[7] SHAO X,LI C,FERNANDEZ I,et al.Synaptotagmin- syntaxin interaction:the C2 domain as a Ca2+- dependent electrostatic switch[J].Neuron,1997,18(1):133- 142.

[8] LI M,ZHANG P F,PAN X W,et al.Crystal structure study on human S100A13 at 2.0 A resolution[J].Biochem Biophys Res Commun,2007,356(3):616- 621.

[9] RIDINGER K,SCHAFER B W,DURUSSEL I,et al.S100A13.Biochemical characterization and subcellular localization in different cell lines[J].J Biol Chem,2000,275(12):8686- 8694.

[10] SHISHIBORI T,OYAMA Y,MATSUSHITA O,et al.Three distinct anti- allergic drugs,amlexanox,cromolyn and tranilast,bind to S100A12 and S100A13 of the S100 protein family[J].Biochem J,1999,338 (Pt 3):583- 589.

[11] CAO R X,YAN B,YANG H L,et al.Effect of human S100A13 gene silencing on FGF- 1 transportation in human endothelial cells[J].J Formos Med Assoc,2010,109(9):632- 640.

[12] LANDRISCINA M,BAGALA C,MANDINOVA A,et al.Copper induces the assembly of a multiprotein aggregate implicated in the release of fibroblast growth factor 1 in response to stress[J].J Biol Chem,2001,276(27):25549- 25557.

[13] SIVARAJA V,KUMAR T K,RAJALINGAM D,et al.Copper binding affinity of S100A13,a key component of the FGF- 1 nonclassical copper- dependent release complex[J].Biophys J,2006,91(5):1832- 1843.

[14] KATHIR K M,GAO L,RAJALINGAM D,et al.NMR characterization of copper and lipid interactions of the C2B domain of synaptotagmin I- relevance to the non- classical secretion of the human acidic fibroblast growth factor (hFGF- 1)[J].Biochim Biophys Acta,2010,1798(2):297- 302.

[15] MOHAN S K,RANI S G,YU C.The Heterohexameric Complex Structure,a Component in the Non- classical Pathway for Fibroblast Growth Factor 1 (FGF1) Secretion[J].J Biol Chem,2010,285(20):15464- 15475.

[16] HAYRABEDYAN S,KYURKCHIEV S,KEHAYOV I.FGF- 1 and S100A13 possibly contribute to angiogenesis in endometriosis[J].J Reprod Immunol,2005,67(1- 2):87- 101.

[17] RANI S G,SEPURU K M,YU C.Interaction of S100A13 with C2 domain of receptor for advanced glycation end products (RAGE)[J].Biochim Biophys Acta,2014,1844(9):1718- 1728.

[18] ZHONG J,LIU C,CHEN Y J,et al.The association between S100A13 and HMGA1 in the modulation of thyroid cancer proliferation and invasion[J].J Transl Med,2016,14:80.

[19] MARTINEZ- AGUILAR J,CLIFTON- BLIGH R,MOLLOY M P.A multiplexed,targeted mass spectrometry assay of the S100 protein family uncovers the isoform- specific expression in thyroid tumours[J].BMC Cancer,2015,15:199.

[20] DINETS A,PERNEMALM M,KJELLIN H,et al.Differential protein expression profiles of cyst fluid from papillary thyroid carcinoma and benign thyroid lesions[J].PLoS One,2015,10(5):e0126472.

[21] 劉暢,曹仁賢,鐘警,等.甲狀腺癌組織中S100A13、FGF- 1表達(dá)及意義[J].實(shí)用癌癥雜志,2009,24(1):19- 21,25.

[22] WELINDER C,JONSSON G,INGVAR C,et al.Feasibility study on measuring selected proteins in malignant melanoma tissue by SRM quantification[J].J Proteome Res,2014,13(3):1315- 1326.

[23] AZIMI A,PERNEMALM M,FROSTVIK STOLT M,et al.Proteomics analysis of melanoma metastases:association between S100A13 expression and chemotherapy resistance[J].Br J Cancer,2014,110(10):2489- 2495.

[24] MASSI D,LANDRISCINA M,PISCAZZI A,et al.S100A13 is a new angiogenic marker in human melanoma[J].Mod Pathol,2010,23(6):804- 813.

[25] PIERCE A,BARRON N,LINEHAN R,et al.Identification of a novel,functional role for S100A13 in invasive lung cancer cell lines[J].Eur J Cancer,2008,44(1):151- 159.

[26] 張鶴,黃朋,部先文,等.鈣結(jié)合蛋白S100A13在肝癌組織中的表達(dá)及其臨床意義[J].中國腫瘤生物治療雜志,2011,18(2):206- 210.

[27] LANDRISCINA M,SCHINZARI G,di LEONARDO G,et al.S100A13,a new marker of angiogenesis in human astrocytic gliomas[J].J Neurooncol,2006,80(3):251- 259.

[28] SIEGEL R L,MILLER K D,JEMAL A.Cancer Statistics,2017[J].CA Cancer J Clin,2017,67(1):7- 30.

2017- 03- 06

2017- 05- 04

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(6590000141)

王奕平(1990-)，男，浙江天臺(tái)人，在讀碩士研究生。E- mail:380961096@qq.com

周家華 E- mail:zhoujh@seu.edu.cn

王奕平,周家華.鈣結(jié)合蛋白S100A13與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2017，36(4)：670- 673.

R730.23

A

1671- 6264(2017)04- 0670- 04

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.04.036