彌漫大B細胞淋巴瘤預后相關因素研究進展

李巖，劉愛春

(哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院 血液淋巴內科，黑龍江 哈爾濱 150081)

彌漫大B細胞淋巴瘤預后相關因素研究進展

李巖，劉愛春

(哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院 血液淋巴內科，黑龍江 哈爾濱 150081)

彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是一組在臨床表現、組織形態多方面具有很大異質性的惡性腫瘤，根據相關不良預后可早期識別出高危患者,有效提高患者生存率。因而，如何準確地判斷患者預后成為目前研究的熱點。本文作者就DLBCL的預后評分系統的演化、分子因素及其他相關評估因素進行綜述。

淋巴瘤； 大B細胞； 預后； 綜述

彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B- cell lymphoma,DLBCL)是一組在臨床表現、組織形態和預后等多方面具有很大異質性的惡性腫瘤，是成人非霍奇金淋巴瘤(non- Hodgkin lymphoma，NHL)中最常見的一種類型，歐美國家DLBCL的發病率約占NHL的31%，亞洲國家占 NHL 大于 40%，而中國的發病率缺乏確切的統計資料。隨著新藥的問世，尤其是美羅華，再加治療方案的不斷完善和造血干細胞移植的綜合運用，一半以上可以治愈，但仍有40%左右的患者療效差，最終死亡。因此，通過預后評估系統早期識別這類患者很重要。

1 積分預后系統

國際預后指數評分(International Prognostic Index,IPI)系統于1993年開始被廣泛應用于侵襲性NHL，特別是DLBCL患者的預后判斷，通過對2 031例患者進行研究分析，總結出年齡>60歲、美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分≥2分、≥2個結外病變、分期為Ⅲ～Ⅳ期、LDH升高5個預后相關因素，將患者分為低危、低中危、高中危、高危4個不同危險分層，5年總生存期(OS)分別為為73%、51%、43%、26%[1]。多因素Cox回歸分析顯示，年齡<60歲患者具有獨立的OS及無進展生存期(PFS)，進而形成了年齡相關的aa- IPI。近年來，隨著美羅華的廣泛應用，從而開啟免疫治療時代，不斷受到挑戰的不僅僅是傳統的化療方案，IPI評分在預后系統中的地位也不斷受到沖擊，對接受R- CHOP方案治療的DLBCL患者的預后評估也不斷受到質疑。2007年，Sehn等[2]提出R- IPI，有效地解決了IPI評分系統不能很好地解決DLBCL患者中中高危和高危生存曲線之間相互融合的問題。隨著醫療手段的提高和對疾病的不斷認識，人們發現IPI和R- IPI仍存在很多不足。2014年，Zhou等[3]通過對NCCN數據庫中1 650例DLBCL患者的資料進行分析，提出了NCCN- IPI這一概念，該評分系統仍然保留了年齡、體能評分、結外侵犯、分期、LDH這5個因素，但是對年齡、LDH、結外侵犯這3個因素進行了細致規范，與IPI、R- IPI相比，在當今化療時代，能更好地用于評估不同化療方案的DLBCL患者的預后情況。劉衛平等[4]通過對我國97例初治的DLBCL患者的研究，對比IPI、R- IPI、NCCN- IPI分層中低危、低中危、高中危組患者5年OS(P<0.001，P=0.256，P<0.001)，表明NCCN- IPI也是我國DLBCL患者的理想預后評估系統。但無論是IPI、R- IPI還是NCCN- IPI在分析預后時均需要精確的分期和淋巴結結外侵犯的評估，須行PET- CT、骨穿、腰穿、內窺鏡等檢查明確，而因患者病情緊急、家庭條件等因素，往往初診時很難將上述要素明確，故Kanemasa等[5]在2016年提出了L- GPS預后評分系統，包含白蛋白、C反應蛋白和LDH水平3個因素，彌補了初診時檢查不完善時不能很好地進行預后評估的缺陷，但因其尚未將免疫組織化學標記和生物標志物等納入研究，仍存在一些局限性。隨著對疾病的認識及診斷治療手段的不斷進展，越來越多的預后評估系統被研究，除了上述幾種之外，FLIPI、KPI、IPS也已被廣泛接受,并可適用于不同人群，其他如MIPI、CIPI、PIT、FLIPI2等評分系統為單中心結果，有待于進一步驗證。

2 分子生物學預后因素

2.1 C- myc

myc是發現較早的一組原癌基因，包括C- myc、N- myc、L- myc。現認為N- myc的擴增與腫瘤的預后判斷有意義;L- myc擴增與腫瘤的易患性和預后在不同腫瘤中表現不一樣;C- myc位于8q24染色體上，在誘導細胞凋亡過程中起著重要作用，主要通過擴增和染色體重排的方式激活，從而形成一個具有高表達、能促使細胞癌變的重排基因，參與了腫瘤的形成[6]。王曉江等[7]通過檢索CNKI、CNM、VIP、PubMed，Embase等中英文數據庫，收集外文551篇、中文384篇，根據JADA進行評價和篩選，最后收錄8篇文獻進行Meta分析，結果顯示c- myc重排陽性DLBCL患者的5年PFS和OS較重排陰性患者差(HR=2.28,95%CI1.64～3.18;HR=2.35,95%CI1.93～2.85)。

2.2 Bcl- 2

Bcl- 2是一種抑癌基因，可以通過抑制多種細胞毒素來阻止細胞凋亡[8],在DLBCL中的陽性表達率為40%～60%。正如Bcl- 2抑制細胞凋亡的機制尚不明確一樣，其陽性表達與DLBCL的預后關系眾說紛紜。早在免疫治療、靶向治療之前的單純化療時代，Bcl- 2是獨立預后因素[9]。楊海燕等[10]通過對111例患者進行了回顧性研究，表明Bcl- 2為DLBCL的不良預后因素。但車江雁等11]對80例患者研究發現，Kaplan- Meier生存曲線和Cox回歸分析提示，BCL- 2的表達與OS不相關(P>0.05)。

2.3 CD68、CyclinD1和bcl- 6

CD68可以特異性標記M2型腫瘤相關巨噬細胞(TAM),M2型細胞具有抑制免疫和促血管生成作用[12- 13]。CyclinD1是細胞周期依賴性蛋白激酶(cyclin- dependent protein kinases, CDKs)的主要調控成分，對于細胞從G1期到S期的轉變是不可或缺的，與腫瘤抑制蛋白Rb相互作用，擴增突變或過度表達從而促進腫瘤的發生[14]。bcl- 6是一種位于3q27染色體上的B細胞分化抑制基因，對B細胞生發中心的形成及發育起著關鍵性作用，其表達與腫瘤的發生相關[15]。對105例DLBCL患者進行Cox模型多因素分析的結果顯示,CD68、CyclinD1高表達(P=0.026、0.003)和bcl- 6低表達(P=0.005)為各自的獨立預后不良指標[16]。提示，三者可作為DLBCL患者的預后指標。

2.4 miRNA

miRNA是一類內源基因編碼的長度約22個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，在動植物體內參與轉錄后基因表達調控，已證實與淋巴瘤的發生密切相關[17- 18]。miR21、miR5585- 3p在腫瘤發生過程中起著重要作用，尤其是在淋巴瘤中。Ⅲ、Ⅳ期DLBCL患者miR21表達較Ⅰ、Ⅱ期患者的高(P<0.05)，miR5585- 3p高表達的患者生存率明顯低于低表達者，提示miR21、miR5585- 3p可作為DLBCL預后不良指標[19- 20]。

2.5 C反應蛋白

在NHL中，排除感染，升高和正在升高的C反應蛋白(CRP)預示著不良的預后及常提示轉移散布，這是由于腫瘤本身釋放細胞因子，這些細胞因子可促進腫瘤的生長、增殖、轉移，同時促使干細胞產生CRP[21]。Troppan等[22]將CRP≤15 mg·L-1為標準，得出同樣的結論：初診時CRP水平低的患者，緩解率高，OS及EFS明顯較好。黃琴等[23]認為，初診時血清CRP水平高不僅僅提示腫瘤負荷重，同樣可作為判斷預后的指標。

Non- GCB、KI67、p53、CD5等已被證實具有獨立預后意義的分子預后因素在這里便不一一贅述。貧血、XRCC1基因多態性、體質量指數、結外淋巴結最大徑、β2微球蛋白等一些因素，隨著不斷研究有可能也會納入到預后系統中。

3 其他因素

3.1 流行病學因素

一些流行病學因素會影響DLBCL患者的生存期，如自身免疫性疾病、丙型病毒性肝炎、AIDS[24- 26],其他危險因素包括遺傳、并發癥和多變的環境。

3.2 遺傳易感位點

一組國際淋巴研究組織人員通過對2 875例DLBCL患者和7 666例歐洲血統對照病例進行Meta分析后，篩選出驗證基因分型的1 359例DLBCL患者和4 557例對照病例。在4個易感位點上發現了5個單核苷酸變異基因(SNV)：rs116446171位于6q25.3(EXOC2)、rs2523607位于6q21.33(HLA- B)、rs7948087位于2q23.3(NCOAL)、rs13255292和rs4733601位于8q24.21(PVT1)[27]。仍需要更多的研究證實SNV與DLBCL患者生存期之間的具體聯系。

3.3 維生素D缺乏

維生素D缺乏癥在西方國家很普遍，在一項調查中44%的DLBCL患者初診時，距離被診斷為維生素D缺乏癥不超過4個月。Drake等[28]研究發現，DLBCL患者伴有維生素D缺乏癥，具有明顯較差的EFS和OS。德國的一項研究[29]顯示，當患者體內維生素D水平≤8 ng·ml-1和>8 ng·ml-1時，對美羅華有著明顯的不同治療反應，3年EFS分別為59%和79%,OS分別為70%和82%。其機制可能為維生素D缺乏會抑制、干擾美羅華介導的細胞毒性作用。一些體外模型表明，維生素D置換試驗可明顯提高美羅華的細胞毒作用，進一步提示維生素D水平提高可改善美羅華的療效和改善患者的預后。

3.4 EFS24

大多數患者對于一線治療方案R- CHOP治療的反應較好，不幸的是仍有20%～40%的患者未能達到治愈或復發。復發患者大多位于診斷后11～18個月，特別是那些細胞移植術后或挽救治療療效差的[30]。梅奧診所通過對DLBCL患者的5年隨訪發現，診斷后24個月內無相關生存事件發生的患者，具有較低的死亡率，只有8%的患者發生了遠期的疾病復發[31]。EFS24評估可能識別患者早期復發風險，從而更好地指導臨床醫生對患者的治療及管理。

3.5 PET- CT

2007年開始，PET- CT(正電子發射計算機斷層顯像)開始用于淋巴瘤的分期[32]。根據Lugano分期，目前PET- CT用于大多數淋巴瘤的療效評估[33]。治療中期PET- CT評估在霍奇金淋巴瘤中的地位早已得到肯定[34- 35]，但在DLBCL中的應用仍在研究中。在當今美羅華時代，I- PET/CT(中期- PET/CT)評估的準確性也得到了沖擊，因為美羅華在治療疾病同時，也會將炎癥細胞吸引到病變部位，炎癥細胞會吸收葡萄糖引起FDG的升高[35]。如果臨床醫生過多或單純依賴I- PET來評估患者后續治療是否應給予較強的治療，則可能導致患者面對過度的治療或者接受錯誤的治療方案。

PET- CT檢測腫瘤患者的復發是通過檢測較低的腫瘤負荷，然而，二線治療方案往往對于低腫瘤負荷的復發患者的療效也較好，故患者OS也會提高。治療后的影像學監測在臨床中的應用也是很局限的，90%的患者復發是通過臨床癥狀、體檢或實驗室檢查明確的[36]。故僅就目前的研究來看，PET- CT在預測預后上的作用還很小，有待進一步大量數據的支持。

綜上，無論是預后評分系統、各種風險因子、遺傳、流行病學及飲食等，都是為了能更加準確地將患者進行風險分層。隨著精準醫療時代的到來，會不斷有新的預后指標被發現，并進一步完善和改進現有的DLBCL預后評分系統，從而指導臨床醫生給予患者更加精準的個體化治療，使高危患者生存獲益，低危患者避免過度治療。

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2016- 10- 25

2017- 05- 02

國家自然科學基金資助項目(81070684)

李巖(1989-)，男，黑龍江哈爾濱人，在讀碩士研究生。E- mail:107967498@qq.com

劉愛春 E- mail:lierenbeibei@126.com

李巖,劉愛春. 彌漫大B細胞淋巴瘤預后相關因素研究進展[J].東南大學學報：醫學版，2017，36(4)：666- 670.

R733.4

A

1671- 6264(2017)04- 0666- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.04.035