肺切除術后持續性肺漏氣治療的研究進展

勞深 蔡松旺 李昀 安軍 何錦園 劉立寶 黃邵洪 翁毅敏 張軍航

?

肺切除術后持續性肺漏氣治療的研究進展

勞深 蔡松旺 李昀 安軍 何錦園 劉立寶 黃邵洪 翁毅敏 張軍航

持續性肺漏氣(prolonged air leak，PAL)是肺切除術后常見的術后并發癥，現臨床上較為統一地將其定義為肺實質切除術后肺持續性漏氣超過5d，臨床發生率為8%-26%[1]。據Sakamoto等[2]的數據統計，即便是手術損傷相對較小的胸腔鏡下機械釘閉合的肺大皰切除術，其PAL的發生率也可達9.5%，故對于解剖分離更為復雜的肺段切除術、選擇性肺葉切除術、肺癌根治術等肺實質切除術，或術前評估圍手術期肺部并發癥危險因素較多的病人而言，PAL的預防和治療已成為圍術期肺保護及肺切術預后的重要議題。本文將結合國內外最新的文獻資料，從PAL的病理生理學特點開始到現階段PAL的多種治療方案，對PAL的進展作出綜述，并展望組織工程學干細胞治療或將成為未來治療PAL的新策略；但不包含臨床常見的肺部手術后嚴重并發癥支氣管胸膜瘺。

一、PAL的病理生理學特點

目前臨床治療PAL及管理的方式多樣，但其高發病率的病理機制我們尚不清楚[3]，如能更深入地掌握其病理生理學特點，必將有助我們制定出更合理有效的治療方式。

PAL的結構基礎是支氣管、肺泡、胸膜及胸膜腔，并各具生理學功能。胸膜和胸膜腔在呼吸運動中能降低肺組織與胸壁間的相互摩擦力，使得肺組織在胸膜腔內能得到廣泛的移動和膨脹，其生理功能的實現與其臟壁層胸膜由單層間皮細胞排列組成的結構相關，其中間皮細胞上均覆蓋有密度不一的微絨毛(Microvillus)，這能最大程度地增加胸膜的表面積，更好地促進胸膜腔內的液體運輸和代謝活動；另外壁層胸膜較臟層胸膜還分布有許多微孔結構(stomata)，微孔與周圍淋巴腔隙相連接，通過胸腔頂層的壁層胸膜產生低滲性的胸液(含蛋白10g/L)，并由橫膈面和縱隔面的壁層胸膜的微孔來重吸收來實現每天人體重要的胸液交換(0.15mL/kg/h)；最后間皮細胞還可以分泌諸如細胞外基質、巨噬細胞顆粒、中性粒細胞趨化因子等有機活性物質，以促自身細胞基質的合成、誘導局部炎癥反應和纖維化，這或是術后受損胸膜組織的修復機理之一[4]。

目前受損胸膜間皮細胞的重生機制仍不清楚，Mutsaers[5]的研究發現，間皮細胞的自我修復廣泛地發生在受損的胸膜表面，從損傷的邊緣向中心覆蓋，重生細胞在形態學上呈現為間皮細胞特有的立方體形，并擁有高爾基體(Golgi apparatus)[6]等典型細胞器，這項研究同時佐證了Gotloib等[7]的猜想，即胸膜受損后位于漿膜層下的間充質前體細胞會向受損面遷移并定向分化為新的間皮細胞以修復損傷。另外據Kim等[8]學者的觀察，新生的間皮細胞亦覆蓋有大量的微絨毛，此結構被認為對肺功能的生理學恢復具有重要作用。

另外以肺泡為例，Ⅱ型肺泡上皮(alveolar epithelial typeⅡcells, AT2)和Ⅰ型肺泡上皮(alveolar epithelial typeⅠcells,AT1)各具其的生理功能，其中前者雖只占據5%的肺泡表面積，但其對維持肺泡結構、生理功能及局部微環境的穩定具有重要作用，功能主要表現為合成分泌肺泡表面物質(pulmonary surfactant,PS)[9]及相關蛋白，作為肺泡上皮前體細胞具備增值和分化為AT1的能力，并參與多種肺組織損傷修復的病理過程，調節肺泡內液體平衡并參與固有免疫和免疫調節。

在病理生理學方面，肺泡上皮術后損傷修復的機制亦不明確，其中最主要的修復方式包括AT2向AT1的分化和增值，以修復肺泡上皮最重要的氣體交換功能[10]。Rafii等[11]在研究中發現，肺切術后病人血液標本中血小板來源的趨化因子CXCL12的表達水平明顯升高，進一步的實驗證明CXCL12其能通過結合位于肺毛細血管內皮細胞(pulmonary capillary endothelial cells ,PCECs)上的基質細胞衍生因子-1(SDF-1)受體CXCR4和CXCR7增加基質金屬蛋白酶MMP-14的表達，從而有效地刺激肺泡上皮的擴張及新生血管化，Kanter等[12]則發現肺切術后PAL病人胸液標本中趨化因子CXCL12的表達水平低，其通過對實驗組PAL標本加入CXCL12趨化因子，對比實驗組加入CXCL12及其拮抗劑AMD3100和對照組進行培養觀察，并對其遷移及增殖數據進行統計，證明CXCL12修復受損細胞的另一個機制在于促肺泡上皮細胞的遷移而非直接促增殖，盡管許多過往研究[13]顯示其對多種細胞具有促增殖作用。另外Martin等[14]發現，損傷肺組織內巨噬細胞通過特殊的胞葬作用也能刺激CXCL12的表達，在清理凋亡細胞的同時也有促組織修復的作用。

Bharat等[15]在最新的一項研究中發現，PAL病人胸腔內CO2水平的升高會抑制受損肺泡組織的修復，實驗入組了116名接受常規肺實質切除術的病人，通過Atrium Medical公司生產的數字式胸腔引流系統和GE公司生產的Datex氣體分析儀收集所有患者第一天胸腔內的CO2濃度數據，Poisson回歸分析示胸腔CO2的濃度每上升1%，PAL發生的時間會隨之延長9h(95%CI，7.1-10.8；P<0.01)，線性回歸的數據示胸腔CO2的濃度每上升1%，PAL的發生率將增加10倍(95%CI，2.2-47.8；P=0.03)，另外課題組還將胸腔內CO2濃度>6%(大氣CO2濃度0.04%；肺泡內CO2濃度4.9%-6.3%)的PAL病人納入治療組，通過胸管負壓抽吸降低CO2水平和鼻導管吸O2增加O2濃度等干預，對比常規治療組(胸管置入-20cm的水封瓶、無額外負壓吸引及O2吸入)，治療組PAL持續的天數明顯減少(6.0±1.2vs3.4±1.1d；P<0.001)。其病理機制被解釋為高碳血癥上調肺泡細胞內mRNA-183的表達，抑制細胞線粒體內異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase 2,IDH2)的合成和對氧的利用，減少ATP的生成并抑制細胞修復，另外高碳酸血癥還會抑制巨噬細胞吞噬致病菌和壞死的細胞碎片的能力，從而減緩細胞的重生[16]。

二、PAL的治療選擇

1. 手術一般技術處理

隨著電視胸腔鏡(VATS)的普及發展，越來越多的開胸手術被替代，雖然總體費用偏高，但VATS在縮短手術和住院時間，術中出血控制，減少術后胸管留置時間、持續肺漏氣及減少肺部感染并發癥等多方面具有優勢。這其中很重要的是對于直線切割吻合器的應用，在針對發育不全或手術切除需要的大面積葉間裂的游離解剖，數據顯示吻合器應用能有效減少術后創面漏氣的發生率。Refai等[17]的研究表明，機械釘閉合組術后創面PAL的發生率明顯降低，其胸管的留置時間和住院時間都較傳統肺切術縮短。Ng等[18]的報告中也得出類似的數據，較傳統縫合方式，吻合器術后PAL的發生率明顯下降(22.2% (6/27)vs6.5% (3/46),P=0.049)。當然對于小范圍的肺組織損傷，以經濟成本和實際療效為考量，精細的分離操作和細致的縫合結扎仍是最主要的處理方式。

2. 胸膜固定術和胸膜粘連術

胸膜固定術是目前氣胸或肺囊腫肺大皰切除手術預防PAL普遍采用的方法[19]，即卵圓鉗夾持無菌紗球反復摩擦壁層胸膜致滲血，利用血液中豐富的纖維蛋白原、凝血酶等凝血、促纖維化成分造成臟壁胸膜間產生無菌性的炎癥，以達到粘連臟壁胸膜并消除殘余胸膜腔的目的。臨床數據[20]顯示機械性摩擦胸膜后PAL的發生率可控制在3.6%-8.6%，但出血和術后疼痛是其主要的并發癥。

胸膜粘連術與胸膜固定術的本質相同，其大多利用化學性或生物性的材料加固閉合肺實質術后的殘端和創面，或促進臟壁層胸膜間的粘連。現筆者將目前應用的多種粘連劑歸類如下。

(1)抗生素類：四環素、紅霉素、多西環素[21]等抗菌藥物都是臨床常用的粘連劑，其中紅霉素較其他抗菌素具有復發率低和不良反應輕的優點。

(2)化學藥物：高滲葡萄糖、滑石粉懸濁液、硝酸銀、碘伏等臨床藥物也是常用的化學粘連劑，其中高滲葡萄糖因相對易獲取、安全、廉價的優點在臨床上應用較多，其原理是通過其高滲性能造成胸膜間皮細胞內液的滲出受損，以促間皮細胞纖維化致胸膜粘連。臨床數據[22]顯示化學性胸膜粘連術的應用可將PAL發生率控制在1.9%-5.7%，其療效確切但仍會出現諸如胸痛、發熱和肺功能喪失等并發癥。

(3)生物材料及制劑：常用的生物粘連劑包括注射用A群鏈球菌、重組人白細胞介素-2(IL-2)、生物蛋白膠等，另外加固殘端和可疑創面的人造-生物材料也歸納在此。其中生物蛋白膠和人造-生物加固材料的應用和發展最為迅速，但因其高昂的費用即便在歐美等發達國家的應用亦不普遍，在一項歐洲心胸外科醫師協會-歐洲胸外科醫師協會(EACTS-ESTS)的聯合調查[23]中發現，僅有8%的注冊醫師會常規使用諸如蛋白膠或加固材料等生物封閉劑(Sealants)，54%的醫師會視其術中必需時才使用，余下的醫師會根據術后的具體情況決定是否額外使用。Sakamoto等[24]的資料表明，吻合器閉合殘端吻合不牢、周邊反復修整、周邊殘存切除不完全的肺大皰組織、肺氣腫的病理基礎是PAL發生的高危因素，因此，對可疑的創面進行加固處理具有相當的臨床意義，另由其統計的一組氣胸數據表明吻合口殘端覆蓋Vicryl無紡網布(Ethicon,Somerville,NJ)和蛋白膠水噴灑的治療組術后PAL發生率為2.6%，對比單純肺大皰切除組的發生率為9.5%。Cho等[25]使用可吸收的Surgicel纖維素網布(Johnson&Johnson,Somerville,NJ)和TISSEAL蛋白膠(Baxter,Deerfield,IL)加固殘端創面，其PAL的發生率約為4.0%。在最近一項[26]針對目前應用最廣的兩種封閉劑的對比研究中，TachoSil人凝血酶原-纖維蛋白原海綿(Takeda,Osaka,Japan)和BioGlue白蛋白-戊二醛交聯生物膠(CryoLife,Surrey,UK)都能有效地降低PAL的發生率，前者展現出更好的彈性性能且能在4-5月后被重吸收，后者則擁有更強的通氣強度，但其較差的延展性及過長的重吸收時間(>2年)會影響殘肺實質的膨脹和呼吸運動，長時間觀察下弊大于利，無論如何其應用都還取決于具體的臨床需要。

(4)異體或自體組織材料：Lococo等[27]通過應用附著牛心包纖維的吻合器閉合術后殘端創面，有效縮短慢阻肺病人術后引流管留置時間和住院時間，另Ikeda等[28]則通過自體心包外脂肪墊覆蓋創面，2年內179例應用此法的患者僅有3例發生PAL，發生率僅為1.67%。此外，自體靜脈血胸膜粘連術(autologous blood patch pleurodesis,ABPP)治療PAL的方法很早就被報道并廣泛應用于臨床，是一項操作便利、簡單有效、副作用小且費用較低的治療措施。據Manley等[29]的總結，目前臨床推薦的最適胸腔注射量是50mL-120mL。據Ozpolat等[30]的研究顯示，與胸腔內注射高滲葡萄糖對比，ABPP的PAL治愈率更高(87.5% vs 54.5%,P<0.05)。

3. 胸腔閉式引流的管理

隨著數字式胸腔引流系統[31]的應用發展，使得臨床操作數字化管理和學術交流的標準化成為可能，其回溯漏氣曲線的趨勢預測給臨床提供了更客觀的臨床依據，另其選擇性的負壓引流和便捷的移動性能也給臨床提供了更好的引流管理，這使早期發現并降低PAL的發生成為可能。

在閉式引流的臨床管理上，關于術后是否采取額外負壓吸引的爭論由來已久。據統計[37]目前大多數的醫師還是傾向術后給予額外的負壓吸引(-20cmH2O)，但如果同法應用在肺減容術后(LVRS)的病人身上，效果顯然適得其反，額外的負壓吸引并沒有能清除殘氣、消滅殘腔，促肺復張，相反可能造成肺實質的新創面致PAL進展，這與肺氣腫的病理基礎相關。另據Coughlin等[33]的meta分析，通過統計7項RCT的數據特點發現水封引流組和負壓吸引組對漏氣持續時間的改善并無差異(ARR 0.04,95% CI -0.01-0.09)，對于住院時間的縮短也無明顯區別(WMD,2.19,95% CI -0.63-5.01)。此外，Qiu等[34]的meta結果也有類似結果，其對6項RCT進行了針對性的分層處理，以選擇性肺切除術后發生PAL的病例為探討對象，結果在胸管引流時間和住院時間上，水封組和負壓吸引組無明顯區別。故Deng等[35]作出建議，無論是水封引流還是負壓吸引都需要結合具體臨床情況，包括術前PAL高危因素的評估、術中肺實質切割創面的觀察和術后引流的管理情況，其中以下四種情況建議早期采取負壓吸引：① 原發性自發性氣胸接受常規肺楔形切術后的病人；② 接受肺上葉切除術[36]的病人；③ 術前有PAL高危因素的病人，包括長期服用激素、糖尿病、營養不良等；④ 胸膜剝脫術后促肺復張。

三、組織工程學干細胞治療PAL的展望

隨著對PAL病理生理學機制的研究深入，我們發現目前大多數的臨床治療仍處在利用物理或化學原理對受損組織進行機械式修補的階段，對于粘連強度的追求往往會增加患者的不適感和造成周邊正常肺組織功能的破壞，因此，具備一定粘度強度并能最大程度保留甚至恢復間皮細胞/肺泡細胞功能的組織工程學干細胞治療技術或將成為PAL治療的重要研究方向。

Kanzaki等[37]最先嘗試組織工程細胞片的研究，雖然其獲取的鼠肺細胞-鼠皮膚纖維母細胞是終末分化細胞，但其在新生鼠PAL模型中的應用取得了滿意的效果，這種雙層結構的組織工程細胞片短期應用后即可見漏氣停止，全部實驗鼠無漏氣復發，無肺部感染、死亡等并發癥出現，在對動物處死后標本的進一步研究發現，其細胞片與周圍肺胸膜組織粘連密切，新生血管組織及纖維素的生成連接預示了持久的封閉能力，另細胞片組織還展現了極好的彈性，機械通氣下觀察能承受最大范圍的肺擴張；而后的長期觀察(3個月后)掃描電鏡(SEM)發現受損組織內有咖啡豆樣的間皮細胞出現，并覆蓋有大量成熟的微絨毛(Microvilli)，這表明新生組織已具有和天然肺組織相同的表面形態。

首次的組織工程學干細胞治療PAL則由Kim等[9]報道，人脂肪干細胞(adipose-derived stem cells,ADSCs)使用常規Zuk[38]法獲取，經流式細胞儀鑒定ADSCs與間充質干細胞(mesenchymal stem cells,MSCs)有類似的細胞表型(CD90+、CD105+、CD13+、CD29+、CD34-、CD45-、HLA-DR-)，后種植于聚乙醇酸(PGA)支架并制備成組織工程干細胞片覆蓋兔PAL模型的肺表面，全部實驗兔無感染、排斥、漏氣復發，死亡等并發癥出現，進一步解剖示干細胞片覆蓋區域與肺胸膜組織粘連無間隙，需要鈍性甚至銳性分離，另與對照組的相比，顯微鏡下實驗組可以觀察到大量新生的間皮細胞，而同時對照組的細胞外基質較厚并以纖維素形成連接為主。超微結構分析(ultrastructural analysis)觀察到干細胞片組的新生細胞呈典型的單層立方體樣的間皮細胞形態，同時發現大量的微絨毛結構存在于新生細胞的表面。這其中人脂肪干細胞(ASCs)具備多種優秀的生物學特性：取材便利，來源廣泛，增殖能力強，不涉及倫理學問題，并具有向多胚層分化的潛能及免疫抑制效應[39]，這均有利于異體移植治療，故在組織工程干細胞治療中ADSCs是一種理想的種子干細胞。至于ADSCs的修復機制目前尚不清楚，直接的間皮細胞分化還是旁分泌機制尚存爭議，Shigemura等[40]表示干細胞肺損傷的修復或與ADSCs能分泌大量肝細胞生長(HGF)相關，HGF被認為是促肺泡/胸膜血管損傷重生的重要細胞因子。

隨著對肺切除術后損傷肺組織病理生理學和修復機制的研究加深，我們相信多形式PAL治療的聯合應用，能滿足日益個體化的臨床需求，我們也相信功能性修復終將替代機械式治療，這也體現了我們對再生醫學和精準醫學的理念追求。

[1] Singhal S, Ferraris VA, Bridges CR, et al. Management of alveolar air leaks after pulmonary resection [J].Ann Thoracic Surg, 2010,89(4):1327-1335.

[2] Sakamoto K, Takei H, Nishii T, et al. Staple line coverage with absorbable mesh after thoracoscopic bullectomy for spontaneous pneumothorax [J].Surg Endosc,2004,18(3):478-481.

[3] Okereke I, Murthy SC, Alster JM,et al . Characterization and importance of air leak after lobectomy [J].Ann Thoracic Surg,2005,79(4):1167-1173

[4] Cecilia Pompili and Giuseppe 1miserocchi. Air leak after lung resection: pathophisiology and patients' implications[J]. 2016,8(Suppl 1):S46-S54.

[5] Mutsasers SE. The mesothelial cells [J].Int J Biochem Cell Biol,2004,36:9-16.

[6] Mutsasers SE. Mesothelial cells: their structure, function and role in serosal repair [J].Respirology,2002,7(3):171-191.

[7] Gotliob L, Wajsbrot V, Shostak A, et al. Repopulation of the mesothelial monolayer during long-term experimental peritoneal dialysis [J].Contrib Nephrol, 2006,150:54-61.

[8] Kim Young-Du, Young Joon Jun, Jeana Kim ,et al. Effects of human adipose-derived stem cells on the regeneration of damaged visceral pleural mesothelial cells: a morphological study in a rabbit model [J].Interact Card Vascul Thorac Surg,2014,19(3):363-367.

[9] Andreeva AV, Kutuzov MA, Voyno-Yasenetskaya TA. Regulation of surfactant secretion in alveolar type Ⅱ cells [J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2007,293(2):L259-271.

[10] Sisson TH, Mendez M, Choi K, et al. Targeted injury of type alveolar epithelial cells induces pulmonary fibrosis [J].Am J Respir Crit Care Med, 2010,181(3):254-263.

[11] Rafii S, Cao Z, Lis R, et al. Platelet-derived SDF-1 primes the pulmonary capillary vascular niche to drive lung alveolar regeneration [J].Nat Cell Biol, 2015,17(2):123-136.

[12] Jacob A. Kanter, Haiying Sun, et al. Decreased CXCL12 is associated with impaired alveolar epithelial cell migration and poor lung healing after lung resection[J]. Surgery, 2015,158(4):1073-1080.

[13] Sánchez-Martín L, Estecha A, Samaniego R, et al. The chemokine CXCL12 regulates monocyte-macrophage differentiation and RUNX3 expression [J].Blood, 2011,117(1):88-97.

[14] Martin CJ, Peters KN, Behar SM. Macrophages clean up: efferocytosis and microbial control [J].Curr Opin Microb,2014,17:17-23

[15] Bharat A, Graf N, Mullen A, et al. Pleural Hypercarbia After Lung Surgery Is Associated With Persistent Alveolopleural Fistulae [J].Chest， 2016,149(1):220-227.

[16] Vadász I1, Hubmayr RD, Nin N, et al. Hypercapnia: a nonpermissive environment for the lung [J]. Am J Respir Cell Mol Biol， 2012,46(4):417-421.

[17] Refai M1, Brunelli A, Salati M, et al. Efficacy of anterior fissureless technique for right upper lobectomies: a case-matched analysis [J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2011,39(6):1043-1046.

[18] Ng T1, Ryder BA, Machan JT, et al.Decreasing the incidence of prolonged air leak after right upper lobectomy with the anterior fissureless technique [J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2010,139(4):1007-1011.

[19] Amin R1, Noone PG, Ratjen F. Chemical pleurodesis versus surgical intervention for persistent and recurrent pneumothoraces in cystic fibrosis [J].Cochrane Database Syst Rev, 2012,12(2):CD007481.

[20] Chang YC1, Chen CW, Huang SH, et al. Modified needlescopic video-assisted thoracic surgery for primary spontaneous pneumothorax : the long-term effects of apical pleurectomy versus pleural abrasion [J].Surg Endosc, 2006,20(5):757-762.

[21] Chan JW1, Ko FW, Ng CK, et al. Management and prevention of spontaneous pneumothorax using pleurodesis in Hong Kong [J].Int J Tuberc Lung Dis, 2011,15(3):385-390.

[22] Chen JS1, Hsu HH, Chen RJ, et al. Additional minocycline pleurodesis after thoracoscopic surgery for primary spontaneous pneumothorax[J].Am J Respir Crit Care Med,2006,173(5):548-554.

[23] Rocco G, Rendina EA, Venuta F, et al. The use of sealants in modern thoracic surgery: a survey[J].Interact Cardiovasc Thorac Surg,2009,9(1):1-3.

[24] Sakamoto K, Takei H, Nishii T, et al. Staple line coverage with absorbable mesh after thoracoscopic bullectomy for spontaneous pneumothorax[J].J Surg Endosc,2004,18(3):478-481.

[25] Cho S1, Huh DM, Kim BH, et al. Staple line covering procedure after thoracoscopic bullectomy for the management of primary spontaneous pneumothorax [J].Thorac Cardiovasc Surg,2008,56(4):217-220.

[26] Zhang R, Bures M, H?ffler K, et al. In vitro comparison of two widely used surgical sealants for treating alveolar air leak [J].Thorac Cardiovasc Surg,2014,62(8):705-709.

[27] Lococo F, Cesario A, Margaritora S, et al. Clinical effect of bovine pericardial strips on air leak after stapled pulmonary resection in “frail” patients: early results [J].Minerva Chir,, 2012,67(1):87-94.

[28] Ikeda T, Sasaki M, Yamada N, et al. Controlling air leaks using free pericardial fat pads as surgical sealant in pulmonary resection [J].Ann Thorac Surg, 2015,99(4):1170-1175.

[29] Manley K, Coonar A, Wells F, et al. Blood patch for persistent air leak: a review of the current literature [J].Curr Opin Pulm Med, 2012,18(4):333-338.

[30] Ozpolat B. Autologous blood patch pleurodesis in the management of prolonged air leak [J].Thorac Cardiovasc Surg, 2010,58(1):52-54.

[31] Brunelli A1, Salati M, Refai M,et al. Evaluation of a new chest tube removal protocol using digital air leak monitoring after lobectomy: a prospective randomised trial [J].Eur J Cardiothorac Surg,2010,37(1):56-60.

[32] Mueller MR, Marzluf BA. The anticipation and management of air leaks and residual spaces post lung resection[J].J Thorac Dis, 2014,6(3):271-284.

[33] Coughlin SM, Emmerton-Coughlin HM, Malthaner R. Management of chest tubes after pulmonary resection: a systematic review and meta-analysis[J].Can J Surg, 2012,55(4):264-270.

[34] Qiu T, Shen Y, Wang MZ, et al. External suction versus water seal after selective pulmonary resection for lung neoplasm: a systematic review[J].PLoS One,2013,8(7):e68087.

[35] Deng B, Tan QY, Zhao YP, et al. Suction or non-suction to the underwater seal drains following pulmonary operation: meta-analysis of randomised controlled trials [J].Eur J Cardiothorac Surg,2010,38(2):210-215.

[36] Brunelli A, Sabbatini A, Xiume' F, et al. Alternate suction reduces prolonged air leak after pulmonary lobectomy: a randomized comparison versus water seal [J].Ann Thorac Surg,2005,80(3):1052-1055.

[37] Kanzaki M, Yamato M, Yang J, et al. Dynamic sealing of lung air leaks by the transplantation of tissue engineered cell sheets [J].Biomaterials, 2007,28(29):4294-4302.

[38] Zuk PA, Zhu M, Mizuno H, et al. Multilineage cells from human adipose tissue: implications for cell-based therapies [J].Tissue Eng, 2001, 7(2): 211-228.

[39] McIntosh K, Zvonic S, Garrett S, et al. The immunogenicity of human adipose derived cells: temporal changes in vitro [J].Stem Cells, 2006,24(5):1245-1253.

[40] Shigemura N, Okumura M, Mizuno S, et al. Lung tissue engineering technique with adipose stromal cells improves surgical outcome for pulmonary emphysema [J].Am J Respir Crit Care Med, 2006,174(11):1199-1205.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.02.044

510630 廣東 廣州，中山大學附屬第三醫院胸心外科

張軍航, E-mail：zhangjh33@mail.sysu.edu.cn

2016-05-30]