肢體遠隔缺血預處理減輕單肺通氣時患者的肺損傷*

孫振濤,王 寧,曹亞楠,孫雪青,韓雪萍,任蘇恩

(鄭州大學第一附屬醫院麻醉科/河南省高等學校臨床醫學重點學科開放實驗室 450000)

論著·臨床研究

肢體遠隔缺血預處理減輕單肺通氣時患者的肺損傷*

孫振濤,王 寧,曹亞楠,孫雪青,韓雪萍,任蘇恩

(鄭州大學第一附屬醫院麻醉科/河南省高等學校臨床醫學重點學科開放實驗室 450000)

目的 探討遠隔缺血預處理(RIPC)對全身麻醉下開胸手術患者單肺通氣(OLV)時肺損傷的影響。方法 擇期行開胸食管癌根治術患者80例，采用隨機數字表法分為2組(n=40)：對照組(C組)和肢體RIPC組(RIPC組)。于OLV即刻(T1)、30 min(T2)、1 h(T3)、2 h(T4)時采集橈動脈血樣行血氣分析，計算氧合指數(OI)、呼吸指數(RI)和PaO2/PAO2，采用酶聯免疫吸附法測定血漿TNF-α、IL-1β和IL-10的水平，收集呼出氣冷凝液，測定pH值。結果 與C組比較，RIPC組T2～T4時OI升高，RI降低，PaO2/PAO2升高，T3～T4時，血漿TNF-α和IL-1β水平降低，呼出氣冷凝液pH值升高，T4時血漿IL-10水平升高(P<0.05)。結論 RIPC可抑制開胸手術患者OLV時的炎性反應，減輕氣道酸化，從而減輕肺損傷。

四肢；缺血預處理；肺通氣；急性肺損傷；肺保護

食管癌是我國現階段高發的惡性腫瘤之一。目前，手術仍是治療食管癌的最主要手段，但術后肺部并發癥的發生率較高，且成為影響患者生存和生活質量的主要因素。食管癌根治手術中，為避免雙側肺交叉感染和便于手術操作常需實施單肺通氣(one-lung ventilation，OLV)技術。但是OLV 可造成的通氣/血流比例失調、肺內分流、氣壓傷、肺順應性降低等不利影響，并可進一步導致氧自由基和各種炎性因子的產生與釋放。不僅如此，OLV使得肺組織經歷萎陷/復張、缺氧/再灌注等過程，造成肺血管內皮細胞和肺上皮細胞損傷，使肺泡毛細血管壁受損、肺泡血管壁通透性增加，同時可產生大量氧自由基，并能釋放大量炎性因子，誘發全身炎性反應和氧化應激反應，進而引起患者術后急性肺損傷(acute lung injury，ALI)，甚至急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，這兩者都會直接影響患者的預后。有研究表明，ALI和ARDS造成的肺損害是胸科手術后患者死亡的主要原因[1]。肢體遠隔缺血預處理(remote ischemic preconditioning，RIPC)是一種調動機體自身抵抗損傷能力的預處理方法。有研究表明，其可通過抑制炎性反應和氧化應激反應，減輕肺損傷[2]。本研究擬探討RIPC對開胸食管癌根治術患者OLV的影響及可能的機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究已獲得本院醫學倫理委員會的批準，并已與患者或其家屬簽署知情同意書。選取鄭州大學第一附屬醫院2014年8月至2015年2月擇期行食管癌根治手術患者80例，其中男46例，女34例，年齡49～66歲，體質量45～70 kg，美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級。排除患有呼吸道或肺部疾患、肝腎功能嚴重異常、心動過緩、心律失常、高血壓病、電解質紊亂、神經肌肉系統疾病、神經精神疾病和食物藥物過敏史的患者。采用隨機數字表法分為2組：對照組(C組，n=40)和RIPC組(n=40)。剔除標準：凡不符合入選標準及術中出現意外情況的患者均予以排除。2組患者的性別、年齡、體質量、手術時間、OLV時間等差異無統計學意義(P>0.05)，患者手術過程中血流動力學穩定，見表1。

1.2 方法 術前常規禁飲食，入手術室后開放靜脈通道。監測心電圖(ECG)、血壓(BP)、心率(HR)、血氧飽和度(SpO2)、呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)、腦電雙頻指數(BIS)。局部麻醉下進行左側橈動脈穿刺置管術，以監測有創動脈血壓；行右側頸內靜脈穿刺并置管。靜脈滴注復方氯化鈉液10 mL·kg-1·h-1,靜脈推注鹽酸戊乙奎醚0.5 mg。受試者均采用靜脈復合全身麻醉，麻醉誘導藥物：靜脈推射咪達唑侖0.05 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、依托咪酯0.2 mg/kg、順阿曲庫銨0.2 mg/kg，快速誘導后，經口置入左雙腔支氣管導管，用纖維支氣管鏡以確定導管的位置，調整好導管位置并進行固定后接麻醉機控制呼吸，調整吸呼比1∶2，雙肺通氣潮氣量8～10 mL/kg,呼吸頻率12～14次/min；OLV潮氣量6 mL/kg，呼吸頻率14～18次/min，維持PETCO235～45 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。麻醉維持采用靜脈復合麻醉：丙泊酚4～9 mL·kg-1·h-1、瑞芬太尼0.1～0.3 mL·kg-1·h-1持續靜脈泵注，術中根據手術刺激強弱來調整劑量，間斷靜脈推注順阿曲庫銨0.03 mg/kg維持肌肉松弛。術中維持平均動脈壓(MAP)的波動幅度不超過基礎值20%，SpO2>94%，氣道壓小于40 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，腦電雙頻指數(BIS)值40～60。RIPC組于氣管插管完成后10 min，用止血帶于患者一側下肢根部阻斷血流5 min，以超聲多普勒血流探測儀檢測不到股動脈血流為準，然后松開阻斷帶恢復灌注5 min，重復3次；C組不做此處理。胸內手術操作結束后立即恢復雙肺通氣并采取相同的肺復張策略。手術完成后，等待患者意識清醒，咳嗽反射及吞咽反射恢復，自主呼吸潮氣量大于6 mL/kg,呼吸頻率大于10 次/min,PETCO2<45 mm Hg時拔出雙腔氣管導管，連接靜脈自控微量鎮痛泵，送入麻醉恢復室，面罩吸氧并且進行常規監測。

1.3 觀察指標 分別于OLV即刻(T1)、30 min(T2)、1 h(T3)、2 h(T4)時間點采集橈動脈血，部分血樣用ABL800血氣分析儀器進行血氣分析，并進行氧合指數(OI)、呼吸指數(RI)和PaO2/PAO2的計算；另一部分血樣置于EDTA抗凝管中，1 500 r/min 離心5 min，收集上清液，-80 ℃保存，采用酶聯免疫吸附法測定血漿炎性因子TNF-α、IL-1β及IL-10的水平。參照文獻[3]設計制作一種葫蘆形玻璃收集容器，放置于冰水混合物的容器內。將葫蘆形玻璃收集容器的開口連接在麻醉機呼氣端口。于T1、T3、T4時收集呼出氣體的冷凝液，于-80 ℃保存，采用pH電極測試法檢測呼出氣體冷凝液的pH值。

表1 兩組患者主要一般資料比較±s，n=40)

2 結 果

2.1 不同時刻OI、RI、PaO2/PAO2比較 與T1比較，T2～T4時2組患者的肺功能指標OI,PaO2/PAO2水平皆明顯降低(P<0.05)；與C組比較，RIPC組患者在T2～T4時OI、PaO2/PAO2升高，RI降低(P<0.05)，見表2。

2.2 不同時刻血漿炎性因子水平和呼出氣體冷凝液pH值的比較 與T1時比較，2組T3、T4時血漿TNF-α和IL-1β水平升高，呼出氣體冷凝液pH值降低，T4時血漿IL-10水平升高(P<0.05)；與C組比較，RIPC組T3、T4時血漿TNF-α和IL-1β水平降低，呼出氣體冷凝液pH值升高，T4時血漿IL-10水平升高(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者不同時間點OI、RI和PaO2/PAO2的比較

a：P<0.05，與T1比較；b：P<0.05，與C組比較。

表3 兩組患者不同時間點炎性因子水平和呼出氣體冷凝液pH值的比較±s，n=40)

a：P<0.05，與T1比較；b：P<0.05，與C組比較。

3 討 論

機械通氣是全身麻醉呼吸支持的必要手段。OLV技術是僅靠一側肺維持氣體交換和氧合，保證機體氧供的特殊通氣方法。目前，胸外科手術的臨床麻醉工作中已廣泛使用OLV技術，一方面可防止萎陷肺的分泌物或血液污染通氣肺，確保通氣側氣道通暢和避免交叉感染或病灶擴散；另一方面為術者提供了良好的手術視野，減少手術操作對心臟和肺組織的牽拉或擠壓。但是OLV可以導致通氣血流比例失調等一系列病理生理功能改變[4]，以及誘發促炎因子釋放增多[5]，增加術中低氧血癥和術后肺部并發癥的風險，胸科手尤其食管癌根治術后患者可能會發生ALI。ALI進一步發展可導致ARDS、呼吸衰竭甚至多器官功能衰竭或死亡。然而OLV引起ALI的機制目前為止尚未完全明確。至于OLV導致產生肺損傷的生理學機制，醫學界目前主要認可以下兩個方面：缺血缺氧性肺損傷(主要包括低氧血癥和機體氧化應激反應)和機械牽張性肺損傷[6]。缺氧會直接或間接地對肺組織產生相應的損傷：一方面，缺氧直接引起氧自由基的產生并對血管壁產生破壞；另一方面，缺氧還能間接引起各種炎性因子(TNF-α、IL-1β)的釋放并導致肺損傷。體內氧化/抗氧化能力失衡是氧化應激性肺損傷的主要機制，OLV使得氧自由基被大量釋放，過多的氧自由基會對肺泡上皮細胞及血管內皮細胞產生破壞，并能進一步誘導產生大量炎性因子。此外，缺血缺氧性肺損傷還能干擾肺泡Ⅱ型細胞導致肺泡表面活性物質減少，造成肺泡表面張力增高，使得毛細血管內水分轉移進入肺間質和肺泡，進而引起肺水腫和肺損傷[7]。

Przyklenk等[8]在1993年提出RIPC。有研究表明，肢體短暫的缺血預處理能保護機體遠隔其他臟器和組織持續的缺血缺氧性損傷[9]。OLV期間的肺不張及復張所產生的缺血缺氧再灌注損傷是導致胸科手術OLV肺損傷的主要因素。OLV所產生的缺血缺氧再灌注損傷，引起機體生化及功能性改變，釋放出大量氧自由基和炎性因子，不僅發生在患側肺，對健側肺及遠處臟器也會產生類似損害[10]。肢體RIPC通過上調抗氧化酶活性，抑制開胸手術OLV期間產生的氧自由基而發揮臟器保護作用。

本研究參照文獻[11]選擇缺血5 min，再灌注5 min重復3次行RIPC處理；研究結果顯示，與T1時比較，2組T2～T4時OI降低，RI升高，PaO2/PAO2降低，提示OLV可導致開胸手術患者肺損傷；與C組比較，RIPC組T2～T4時刻OI升高，RI降低，PaO2/PAO2升高，提示肢體RIPC可減輕開胸手術患者OLV肺損傷。

OLV時的機械刺激作用于肺泡細胞表面機械牽張感受器，激活了絲裂原活化蛋白激酶通路及轉錄因子蛋白NF-κB，從而導致各類炎性因子、炎性介質表達上調，引起大量白細胞浸潤[12]。TNF-α和IL-1β等炎性因子的釋放，既可啟動早期炎性反應，又可進一步加重全身炎性反應。而IL-10作為抗炎因子，一方面其可抑制促炎因子的表達與釋放，另一方面還能下調TNF-α的過量表達[13]。本研究結果顯示，與C組比較，RIPC組T3、T4時血漿TNF-α和IL-1β的水平降低，T4時，血漿IL-10水平升高，提示RIPC可抑制開胸手術患者OLV時的炎性反應，減輕肺損傷。

呼出氣冷凝液檢測是近些年來檢測呼吸道炎癥一種簡單、無創、易于重復的新方法，尤其適用于不方便直接提取人體標本的臨床研究當中[14-15]。呼吸道pH值是反映氣道酸化程度的特異性指標，而呼出氣體冷凝液pH值則可直接反映呼吸道酸堿程度，進而間接反映肺損傷程度。有研究表明，機械通氣時，呼出氣體冷凝液pH值明顯下降，顯示行機械通氣時，機體不可避免地會造成肺損傷[16]。本研究結果顯示，與T1時比較，兩組T3、T4時呼出氣冷凝pH值降低，提示OLV可進一步增加開胸手術患者肺損傷；與C組比較，RIPC組T3、T4時呼出氣冷凝液pH值升高，提示肢體RIPC措施可減輕開胸手術患者OLV所造成的肺損傷。

綜上所述，肢體RIPC可在一定程度上抑制開胸手術患者CLV時的炎性反應，減輕氣道酸化，進而減輕患者術中肺損傷的程度。

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Limb remote ischemic preconditioning attenuates lung injury in patients during one-lung ventilation*

SunZhentao,WangNing,CaoYanan,SunXueqing,HanXueping,RenSuen

(DepartmentofAnesthesiology,FirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity/OpenLaboratoryofKeyDisciplinesofClinicalMedicineinCollegesandUniversityofHenanProvince,Zhengzhou,Henan450000,China)

Objective To investigate the effect of remote ischemic preconditioning (RIPC) on the lung injury during one-lung ventilation (OLV) in the patients undergoing thoracic surgery.Methods Eighty patients scheduled for elective radical operation for esophageal cancer,were randomly divided into 2 groups (n=40 each) using a random number table:control group (group C) and group RIPC.At 0 (T1),30 min (T2),1 h (T3) and 2 h (T4) of OLV,blood samples were obtained from the radial artery for blood gas analysis and determination of plasma concentrations of tumor necrosis factor-α (TNF-α),interleukin-1β (IL-1β) and IL-10.Oxygenation index(OI),respiratory index(RI) and PaO2/PAO2were calculated.Exhaled breath condensate was collected and the pH value was measured.Results Compared with group C,Oxygenation index was significantly increased,and respiratory index was decreased at T2-T4,the plasma concentrations of TNF-α and IL-1β were decreased,and the pH value of exhaled breath condensate was increased at T3-T4,and the plasma concentration of IL-10 was increased at T4 in group RIPC.Conclusion RIPC can inhibit inflammatory responses and reduce airway acidification,thus attenuating the lung injury during OLV in the patients undergoing thoracic surgery.

extremities;ischemic preconditioning;pulmonary ventilation; acute lung injury; lung protection

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.06.014

河南省醫學科技攻關項目(201503037)；河南省重點科技攻關項目(132102310103)；河南省教育廳科技攻關項目(13B320389)。

孫振濤(1969-)，教授，主任醫師，主要從事肺損傷保護研究。

R655.3

A

1671-8348(2017)06-0764-03

2016-10-26

2016-11-24)