AECOPD復發再入院的危險因素分析研究進展

劉絲雨 霍建民

AECOPD復發再入院的危險因素分析研究進展

劉絲雨 霍建民

慢性阻塞肺疾病急性加重住院治療導致了疾病加重，增加經濟負擔。而無計劃性再入院導致上述情況進一步惡化。所謂無計劃性再入院，是指患者因為相同或相似的癥狀或疾病在短時期內再次住院治療。“短時期”目前沒有明確定義，可能為治療后的一周到一個月內[1]。美國較老的一項研究調查顯示，住院醫療的費用占了全部健康保健支出的50%，而其中13%再住院治療患者花費了住院費用的50%[2]。再入院在慢阻肺患者中占據了相當比例。目前根據北京一項調研[3]及Jian Lin[4]等人研究可以看出，國內目前AECOPD再入院概率大約為3%-6%左右。Pedro Almagro[5]等人納入129名患者，其中，一個月的再入院概率為16.3%，3、6、9個月再入院概率分別為34.9%，41.1%和58.1%；這些患者一年內平均再入院次數為2.6±2天，每次復發間隔時間為30.4±24.2天。在國際上，無計劃性再入院和中國醫療質量體系(CHQIS)一樣被作為一項醫療質量和效果的指標，且根據2000年Benbassat J[6]等人的研究指出，大約8%至48%的無計劃性再入院是可以避免的。許多復發風險對慢阻肺患者來說都是可控的，本文對AECOPD再入院的復發風險因素做一綜述。

已明確的復發因素。

一、呼吸困難程度(dyspnea)

與復發率成正比。Respirology Cao Z[7]等人采用單變量分析提示呼吸困難嚴重程度與再入院呈正相關(OR=1.87，95%CI0.98-3.28)的可能性較大。該結果與wang[8]等人的分析結果一致。早期Kessler[9]等人對呼吸困難指數與急性加重次數進行分析，結果顯示1-2級呼吸困難患者急性加重期從不需要住院治療，而3-5級患者一年之內必有住院治療的次數。最新THORAX[10]研究顯示，根據eMRCD評分，共824人，再入院率與呼吸困難嚴重程度呈正比，其中，5級的28天再入院率為25.6%，其中，5b和5a 28天再入院率分別為32.6%和21.0%(P<0.05)，90天再入院率為57.9%和39.9%(P<0.01)。

二、FEV1實際值/預計值(FEV1%)

與復發率成反比。Garcia-Aymerich[11-12]、Gudmundsson[13]、Cao[7]Cruz Gonza’ lez[14]等研究均證明FEV1實際值/預計值對再入院造成嚴重影響。Miravitlles[15]等人證明了FEV1對急性加重扮演了不可或缺的作用。2007年Respirology[16]選擇了100名AECOPD患者，其中50人在14天內再入院。比較兩組患者FEV1實際/預計值的差別，入院組和非入院組分別為44.85±18.24%和57.24±27.11%(P=0.04)，有統計學差異。

三、口服激素治療(oral glucocorticoid)

與復發率成正比，全身口服激素在幾乎任意一個研究中均被描述為再入院的重要危險因素。Garcia-Aymerich[12]共納入312個患者的研究中指出，口服激素造成影響重大(HR：1.55，95% CI：1.13-2.11，P=0.006)。且大劑量口服激素可以造成再入院間隔時間明顯縮短[17]，長期口服激素更增加了再入院的次數[18]。

存在爭議的因素。

一、長期家庭氧療(LTOT)

LTOT對慢阻肺合并慢性呼吸衰竭的患者尤其適用，其對患者的血流動力學、運動能力和精神狀態均會產生有益影響，可提高患者的生活質量和生存率。但大量研究指出[8-9，11]LTOT能增加再入院的風險：在Lau[17]研究中，LTOT明顯增加了再入院的間隔時間(P<0.001)；而Garcia-Aymerich[12]研究中，雖然LTOT仍對再入院產生影響，但不成為重要的關鍵因素(修正后HR1.26，95% CI：0.87-1.84，P=0.224)。其后2008年Chest[5]一項研究表明，112名患者中，27名接受LTOT，而接受者較未接受患者再入院概率明顯增高(66.7%vs.34.3%，OR：2.5，95% CI：1.2-5.1，P<0.05)；同時該研究指出，接受LTOT大于8個月者，再入院概率更高(68.2%vs.36.1%，OR：2.77，95%CI：1.2-6.1，P<0.05)。

研究指出的風險與LTOT對患者的益處相矛盾。回顧LTOT的應用指證：① PaO2≤55mmHg或SaO2≤89%。② PaO255-60mmHg，SaO2<89%，伴有肺動脈高壓、心衰、水腫或紅細胞增多癥。可以看出，凡是接受LTOT的患者其肺功能(FEV1實際值/預計值，FEV1/FVC，PaO2等)較一般患者差，因此對結果造成重大影響。目前尚無一個明確的實驗結果來解釋LTOT與潛在較差肺功能的關系。隨著目前LTOT應用指證的放寬，其對再入院的影響將會被縮小。

二、高碳酸血癥(hypercapnia)

PaCO2增高能興奮呼吸中樞，導致呼吸加快，另外高碳酸血癥亦可增加急性加重概率[9，11，17]。但PaCO2對再入院的影響仍有爭議。Karin H. Groenewegen[18]的研究中指出，86名一年內再入院的患者的PaCO2值與未再入院者分別為6.6±2.0vs.6.9±2.0kpa，無統計學差異。而1999年Kessler[9]一篇文獻指出，以44mmHg為轉折點，>44mmHg的患者，其再入院風險較高(RR：2.1,95%CI：1.3-3.1，P=0.0013)。

2006年Pedro Almagro[5]等人研究顯示：首次入院時，下次入院患者與總樣本的PaCO2值分別為45.8±13.5vs.43.9±11.8mmHg，P=0.41。而首次出院時，下次入院患者與總樣本的PaCO2值分別為43.5±9.4vs.39.1±6.3mmHg，P=0.005。可以看出，首次住院患者中，出院時的二氧化碳分壓值對下次再入院存在影響。

2014年Lin[4]等人共納入了925名住院患者，其中63名在31天內再次入院。再入院患者與總樣本的PaCO2值分別為62.41±10.185vs. 58.51±10.236mmHg(P=0.004)，logistic回歸分析顯示，PaCO2的OR值為1.029 (95%CI：1.003-1.056，P=0.027)。

以上三篇文獻可以看出，PaCO2對患者再入院存在一定影響，但實驗樣本的納入對結果影響較大；PaCO2是否對再入院存在決定性影響還需進一步驗證。

三、體育鍛煉(physical activity)

慢阻肺病人體育鍛煉能增強心肺功能，改善循環，緩解呼吸肌疲勞。適當的體育鍛煉能夠加強體質，降低死亡率和住院次數。Donaldson[19]等發現再入院治療患者較未入院患者平均每日少0.4小時的鍛煉時間(P<0.01)，并且再入院患者的戶外鍛煉時間更少。Garcia-Aymerich[11]發現，每日做較大量運動的慢阻肺患者(>232 kcal/day)再入院的風險明顯減少(HR:0.5，95%CI:0.3-0.8)。兩年后Garcia-Aymerich[12]再次研究發現，較大量運動的患者能減少將近24%的再入院風險，盡管結論無差異(95%CI:0.5-1.1)。Pitta等人[20]研究顯示，較少步行(12分鐘vs.30分鐘)的慢阻肺患者一個月后再入院的概率明顯增加(P=0.03)。

上述幾篇文獻雖然可以發現體育鍛煉對慢阻肺存在正面影響，但納入樣本相對較少，而且未對體育鍛煉的方式進行詳細說明。最新的Huong等人[22]研究中，根據EMR健康系統，提出MVPA的概念(moderate to vigorous physical activity，中度至劇烈的體育活動)，并納入了4596名患者。研究指出，不管MVPA時間如何，只要每日堅持MVPA，均能降低30天內再入院風險，其中MVPA 1-149分鐘/天，RR0.67，95%CI：0.55-0.81，P<0.001，MVPA≥150分鐘/天，RR0.66,95%CI：0.51-0.87。證明只要是體育鍛煉，且較為劇烈，均能提升呼吸肌功能，降低再入院發病風險。

雖然體育鍛煉能降低再入院風險，但目前沒有實驗證明其病理生理學依據，且沒有修復肺動脈高壓的證據。另外，是否體育鍛煉與再入院風險成一直線正比關系，還有待考察。

四、體重指數(BMI)

盡管BMI對慢阻肺的死亡率造成了一定影響，且成為了評估AECOPD死亡的一項指標，但對于再入院，似乎尚未有足夠證據顯示其作用。2000年，POUW[22]等小研究樣本顯示(n=14)，住院期間體重下降(P=0.011)以及低體重指數(P=0.046)均對下次入院造成一定影響。但考慮到樣本量太小，不足以對BMI對再入院造成影響下定結論。Shih-Feng LIU[16]等納入50名患者評價14天再入院的BMI指數顯示，無明顯差異(22.56±2.91vs.23.35±4.59，P=0.48)。Cruz Gonza’ lez[14]等人研究顯示，BMI<26的95%CI：0.7-1.6。Karin H[23]等更是納入了171名患者，BMI仍然沒有區別(24.7±3.6vs. 24.3±4.5)。

盡管曾經有研究表明BMI低可能對AECOPD再入院造成影響，但可能為疾病本身對患者造成高消耗，導致低BMI，從而影響再入院。鑒于低BMI患者多見于重癥慢阻肺，BMI對再入院的影響可能是其他因素所致。

五、合并癥(comorbidities)

Karin[23]指出，合并癥的存在，對再入院無明顯影響(1.43±0.73vs.1.67±1.0)；而Pedro Almagro等人[5]也驗證了這一觀點(2.3±0.9vs. 2.1±1.1)。但這些文獻發表時間較早；Alyson WM Wong[24]納入的109名患者的試驗中，證明合并癥類別越多，導致的再入院概率越大(OR：3.23，95%CI：1.37-7.60)。且該研究還證明，合并其他疾病導致再入院概率增高47%。Cruz Gonza’ lez[14]也證實，肺動脈壓力SPAP>40mmHg時，對再入院產生一定影響(OR：2.1，95%CI：1.1-3.9)。

慢阻肺合并其他疾病種類較多，這些疾病對慢阻肺再入院分別存在的影響也不相同，可能造成了上述一些結果不同。其中，較為突出的疾病為哮喘、糖尿病、高血壓、肺動脈高壓等。2007年，Ryan McGhan[25]等人納入了將近50000名患者的大樣本研究調查表明，慢阻肺合并上述四種合并癥的概率分別為9.2%，17.8%，42.8%和4.4%；肺動脈高壓、哮喘對慢阻肺再入院存在的影響分別為HR：1.24(95%CI：1.14-0-1.35)和HR：1.11 (95%CI：1.04-1.18)；然而讓人驚訝的是，糖尿病和高血壓病降低了再入院的幾率，其危險因素分別為0.76 (95%CI：0.63-0.91)和0.77 (95%CI：0.66-0.90)。

可以看出，最主要的幾個合并癥對AECOPD再入院的影響參半，這也可能是小樣本研究中，合并癥并未對再入院產生影響的原因。但合并癥對慢阻肺再入院是否存在決定性影響，仍然不得而知。

六、社會心理因素(social-psychological factors)

社會心理因素對AECOPD再入院存在一定影響，但到底是否起決定性作用仍未可知。其中，婚姻狀態扮演了相當重要的角色：Wang 2005[8]通過小樣本調查分析，婚姻美滿的患者，其再入院概率較小(HR:0.60，95%CI:0.00-0.82，P=0.0092)。Alyson WM Wong[25]等人也證實了，除去年齡、性別、社會收入等因素，單身增加了再入院的風險比例為18%(OR：4.18，95%CI：1.03-17.02，P=0.046)。另外，低收入也會對再入院產生一定影響[26]。

除去社會因素，心理因素對再入院的影響更大。焦慮和抑郁成為了兩個最主要的因素，其中，研究發現[27]，驚恐癥在這些情緒中較為多見。驚恐癥的發作，可能導致植物神經紊亂，影響呼吸，導致呼吸短促，引發慢阻肺急性加重，而他們對再入院的影響又不盡相同。Gudmundsson[13]研究納入了340名再入院的患者，焦慮對其影響的OR值為1.06(95%CI：0.79-1.41)，但在SGRQ<60的患者中，焦慮的OR值為0.43 (95%CI：0.25-0.74)，而對于SGRQ≥60的患者，OR值為1.73 (95%CI：1.18-2.53)。證明焦慮在低生活質量的人群中對其產生了決定性影響。但在其研究中，抑郁并未占據主導因素。Peter[28]等人的最新研究中發現，焦慮(P=0.407)和抑郁(P=0.060)的HADS評分對再入院的影響均不明顯。但在出院至出院后90天內，未載入院內患者的HADS焦慮和抑郁總評分呈負增長(平均值：-2.6, 95%CI -5.0至-0.2)，而再入院患者的評分并未有明顯波動；在一年之內，未入院患者與再入院患者的HADS評分差異更加明顯(平均差異值：3.4, 95%CI 1.9-4.8)。因此可以得出，隨著病程的進展，焦慮和抑郁對患者的影響越來越大。另外，相關文獻指出[29]，抑郁可以作為預測AECOPD死亡率的相關指標。

對于患者來說，社會與心理的影響不可避免，然而，這些因素對AECOPD再入院產生的影響有多深遠，僅僅上述幾篇文獻，不能說明大局問題，還需要進一步研究探查。

七、吸入性支氣管舒張劑(bronchodilator)

包括短效(SABA)、長效(LABA)腎上腺受體激動劑和短效(SAMA)、長效(LAMA)膽堿能受體拮抗劑。長期吸入支氣管舒張劑是否能有效緩解入院以及急性加重次數仍存在爭議。

de Luise 2007[30]等人根據丹麥人群研究的研究(n>10000)表示，長期服用噻托溴銨的人群，其入院的危險因素較未服用者高(RR=1.52，95%CI: 1.29-1.79)。R G Barr[31]在Thorax上發表一篇關于噻托溴銨的META分析，共納入9篇文獻，其中四篇顯示噻托溴銨和安慰劑對于急性加重再入院的薈萃分析，其結果顯示噻托溴銨明顯減少急性加重次數及再入院次數(OR：0.69，95%CI：0.55-0.87)，其結果與上一篇文獻大大不同。另外，該研究仍然對比了噻托溴銨與異丙托溴銨(OR：0.59，95%CI：0.32-1.09)和沙美特羅(OR：0.54，95%CI：0.29-1.01)對AECOPD的再入院影響，結果顯示，雖然無統計學差異，但仍然是噻托溴銨略占優勢。

仍有一些文獻對比了上述四類支氣管舒張劑對于再入院的效果。Yuko Kawasumi等[32]納入了1500名患者，其中長期服用噻托溴銨和異丙托溴銨的各為750人，二者對于再入院的發生率14.3%vs.14.4%，無統計學差異。David Halpin研究顯示[33]，長期服用LABA能減少大約21%的再入院率。 Vamsi Bollu[34]等人研究對比福莫特羅(n=866)和SABA(n=1732)對于30天內再入院的概率分別為8.7%vs.11.9%(OR：0.69, 95%CI：0.51-0.92，P=0.028)。

上述幾篇研究可以看出，穩定期慢阻肺患者吸入支氣管舒張藥物對預防再入院應該是有效地，但無明確的結論依據。長期吸入LAMA和LABA的患者其再入院的風險低于吸入SAMA和SABA的患者，但該結論仍然需要大量研究來驗證。

八、其他

其他因素，如吸煙狀況(戒煙、包年數、現有吸煙情況等)、患者人群年齡、前次AECOPD住院療程、慢阻肺患病病程、低蛋白血癥等，均可對慢阻肺再入院產生風險，但這些因素受患者肺功能、一般狀態、癥狀和合并癥等因素影響較大，從而無法判斷它們能否成為獨立因素對AECOPD造成影響。

AECOPD復發再入院的評估

一、BODE評分

為了評估AECOPD的復發風險，僅僅上述一些單獨的影響因素，顯然是缺乏全面性的。人們通過綜合上述各種因素，提出BODE指數的概念來評價慢阻肺急性加重和入院的風險[35]。各字母所代表的意義分別為體重指數(B)，FEV1占預計值比例(%)(O)，mMRC呼吸困難評分(D)，6 min走路距離(m)(E)其評分表如下，四分段Quartile1：0-2分；Quartile2：3-4分；Quartile 3：5-6分；Quartile 4，7-10分。

Marin JM等人[36]通過納入275名患者的研究表明，BODEx評分能作為判定慢阻肺急性加重的指標，其平均加重時間分別為7.9年5.7年，3.4年和1.3年，對應BODEx評分為0-2，3-4，5-6和7-10(P<0.05)。且驗證了BODEx評分較FEV1單獨作為評測因子的準確度高(P<0.01)。Ong KC等人[37]還證明了，對比FEV1，BODEx更能準確地預測慢阻肺入院率(RR：1.20; 95%CI：1.15 to 1.25；P< 0.001)。

Fanny W.S.Ko等人[38]研究顯示，ITT人群共為243人、歷時三年的研究中繪制了Kaplan-Meier生存曲線，表明急性加重再入院的概率和BODEx的評分嚴重程度呈正比(P<0.001)

二、CODEX評分

2013年，Chest[39]上發表一篇最新評價AECOPD死亡率和再入院率的評分方式——CODEX。各字母所代表的意義分別為合并癥Charlson指數(C)，FEV1占預計值比例(%)(O)，mMRC呼吸困難評分(D)，急性加重次數(EX)，結果顯示，三個月內再入院患者和未入院患者CODEX平均評分為[5.7 (2.2)vs. 3.5 (3.3)，P< 0.0001]，一年的平均評分為[5.5 (2)vs. 4.7 (2.2)，P<0.0001]。研究以ROC曲線來判斷CODEX與BODEx指數之間對再入院的敏感性，其中3個月內再入院的CODEX曲線下面積(AUC)為0.665(95%CI：0.634-0.696)，BODEx的AUC為0.611(95%CI：0.578-0.642)，證明CODEX在判斷再入院率上的準確性高于BODEx指數(P=0.0017)。而一年內二者之間的再入院率對比結果仍然相似(0.646vs.0.593，P=0.0007)。

通過這篇文獻可以看出CODEX對預測AECOPD再入院的價值，但目前僅僅有該篇文獻，其結果值得推敲。后人應更多地設計相似試驗來驗證該文獻的結論。

小 結

影響AECOPD再入院的因素很多，本篇文獻歸納總結出，呼吸困難指數、FEV1%、口服糖皮質激素為目前較公認的影響因素；而LTOT、BMI、體育活動、合并癥、社會心理因素、高碳酸血癥等因素對其影響仍然存在爭議，包括研究中是否存在影響結論的因素、或者是亞因素之間相互影響等情況。關于這些因素，仍然需要科學工作者們進一步探索。BODEx被作為預測再入院的指數，有一定的指導作用。近年來CODEX被認為是較BODEx更敏感更準確地預測指數，但仍缺少大量實驗數據來證明。

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150001 黑龍江 哈爾濱，哈爾濱醫科大學附屬第一醫院呼吸內科

2016-11-01]