新版GMP 解讀—第十章：質(zhì)量控制與質(zhì)量保證（下）

文/ 時立新

新版GMP 解讀—第十章：質(zhì)量控制與質(zhì)量保證（下）

文/ 時立新

藥品質(zhì)量是設(shè)計和生產(chǎn)出來的，最終需要經(jīng)過檢驗而證實，需要通過過程控制來保障——為了保證藥品的安全性、有效性、均一性、穩(wěn)定性和品質(zhì)優(yōu)良，確保產(chǎn)品全部符合質(zhì)量要求，對藥品質(zhì)量的管理，不僅限于藥品生產(chǎn)所涉及的物料、介質(zhì)、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品的檢驗和成品的出廠檢驗，而且涉及整個生產(chǎn)過程的全部監(jiān)控措施（如必要的環(huán)境監(jiān)測等）。這就要求藥品生產(chǎn)企業(yè)通過實施GMP，對藥品質(zhì)量形成的整個過程進行預(yù)防為主的全面管理，消除各種隱患，做到防患于未然。

新版GMP明確了持續(xù)穩(wěn)定性考察批次與檢測的頻率的設(shè)置原則：范圍應(yīng)涵蓋所有產(chǎn)品、規(guī)格；數(shù)量為每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品至少每年應(yīng)考察一個批次（除非當年未生產(chǎn)）的最低頻次；檢驗頻次應(yīng)參考中國藥典，能滿足趨勢分析的需要（第二百三十五條）。同時，提出了對“重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的，重新加工、返工或回收的（除非已經(jīng)過驗證和穩(wěn)定性考察）”批次產(chǎn)品，需額外增加持續(xù)穩(wěn)定性考察批次數(shù)的要求（第二百三十六條）。此外，還要求新版GMP第三章中所指明的關(guān)鍵人員（尤其是質(zhì)量受權(quán)人）應(yīng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果，提出了在出現(xiàn)委托檢驗或外包情況時，對持續(xù)穩(wěn)定性考察結(jié)果進行信息交流、控制的要求（第二百三十七條）。

在新版GMP第二百三十八條中，提出了在持續(xù)穩(wěn)定性考察過程中，應(yīng)對檢驗的結(jié)果及時進行趨勢分析，對出現(xiàn)不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或重要的異常趨勢應(yīng)調(diào)查原因、評估風險，必要時要向藥監(jiān)部門報告調(diào)查的結(jié)果及所采取的措施，甚至考慮主動召回已上市銷售的藥品，避免患者和企業(yè)承擔更大的風險。此外，還要求企業(yè)根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論（屬于產(chǎn)品質(zhì)量回顧的內(nèi)容之一），撰寫持續(xù)穩(wěn)定性考察完成后的總結(jié)報告并保存，還應(yīng)當定期審核總結(jié)報告（第二百三十九條）。

穩(wěn)定性考察報告內(nèi)容至少包括：試驗?zāi)康摹a(chǎn)品信息描述（包括產(chǎn)品名稱、劑型、產(chǎn)品編碼、產(chǎn)品批號、規(guī)格、包裝形式、有效期等）、樣品儲存條件（包括溫度、相對濕度）、試驗開始時間、考察周期、檢驗項目、質(zhì)量標準號、限度要求，各取樣點的實際分析數(shù)據(jù)，最好以表格形式提交。另外，必須有試驗結(jié)果分析及初步結(jié)論。

變更控制

變更控制是對已上市藥品在生產(chǎn)、質(zhì)控、使用等各個方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面變化時，所采取的對應(yīng)措施，是最重要的質(zhì)量管理工作之一。

新版GMP第二百四十條要求企業(yè)建立變更控制系統(tǒng)，其目的是防止質(zhì)量管理體系實際運行過程中的隨意變更，確保持續(xù)改進得到及時有效的執(zhí)行，保證變更不會引發(fā)不期望的后果，防止變更對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，也強調(diào)QA 的質(zhì)量參與力度。建立有效的變更控制系統(tǒng)也便于質(zhì)量追溯。同時，強調(diào)了變更控制的范圍是所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更，明確了有些變更必須得到藥監(jiān)部門批準方可實施，這就與藥品注冊管理中提出的變更控制要求相協(xié)同，有助于藥品生產(chǎn)監(jiān)管與藥品注冊管理共同形成監(jiān)管合力。另外，要對變更控制建立操作規(guī)程，在其中明確變更涉及的范圍（包含原輔料、包裝材料、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機軟件等）及需要控制的流程（變更的申請、評估、審核、批準和實施）。變更控制應(yīng)由質(zhì)量管理部門指定專人負責（第二百四十一條）。

新版GMP第二百四十二條明確了對變更須進行預(yù)先評估。目的是評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響，強調(diào)了評估應(yīng)具有科學性，可根據(jù)質(zhì)量風險大小對變更分類管理，體現(xiàn)了風險管理的原則，明確了變更實施的要求，包括變更實施應(yīng)有相應(yīng)完整記錄。在具體實施中，變更前首先應(yīng)對法規(guī)、市場、供應(yīng)、質(zhì)量風險、安全環(huán)境、健康、投資等因素進行風險評估，識別出變更對這些因素的影響程度。對于變更的分類，筆者建議將其分為三類：第一類是次要變更。即指對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響的變更，可采用簡化流程，經(jīng)質(zhì)量負責人批準即可實施；第二類是主要變更。即指需要通過相應(yīng)的研究工作（如驗證、額外檢驗等）證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響的變更；第三類是重大變更。即指需要通過系統(tǒng)的研究工作（如驗證、額外檢驗及穩(wěn)定性考察等）證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負面影響。主要變更和重大變更均需經(jīng)過包括質(zhì)量負責人在內(nèi)的變更組織集體討論決定，重大變更還應(yīng)由企業(yè)負責人批準，需要上報藥監(jiān)部門批準的，要經(jīng)過批準后方可實施。如果遇到過了特殊時期（或事件）時，該變更的內(nèi)容和范圍還要復(fù)原的臨時性變更時，該臨時變更應(yīng)描述清楚關(guān)閉條件和日期，在執(zhí)行完畢關(guān)閉該變更即可。

新版GMP著重對與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更做出了要求（第二百四十三條）：強調(diào)這類變更實施時，要對變更申請進行評估，企業(yè)在對變更評估后應(yīng)制定變更實施計劃，計劃內(nèi)容一般包括變更措施、完成日期和責任人等信息，實施計劃需得到質(zhì)量管理部門審核批準后才能執(zhí)行。要求企業(yè)從變更發(fā)起到實施全過程應(yīng)有完整的相關(guān)記錄，已證明其變更控制的完整性。

對于影響藥品質(zhì)量的主要因素（原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備等）的變更應(yīng)謹慎，依據(jù)原有質(zhì)量標準進行質(zhì)量評估是不夠的，還應(yīng)關(guān)注患者可能承擔的風險，需做好變更實施后最初至少三個批次的產(chǎn)品質(zhì)量評估，若可能影響到藥品的有效期，還應(yīng)對變更實施后生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考察，確保產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)穩(wěn)定，確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)的質(zhì)量不因變更而產(chǎn)生不利影響（第二百四十四條）。

在具體實施該條款時，特別注意以下幾點：產(chǎn)品發(fā)生重大變更時，應(yīng)當對變更實施后最初至少三個批次的藥品質(zhì)量進行評估，需要補充申請或備案的，應(yīng)在取得備案或藥品注冊補充申請批件以后，才可以上市。不需要補充申請或備案的，應(yīng)當對變更實施后最初至少三個批次的藥品質(zhì)量進行評估后，才可以上市。對變更實施后生產(chǎn)的至少三個批次藥品進行持續(xù)穩(wěn)定性考察。

不管原料藥還是制劑，改變主要物料供應(yīng)商應(yīng)考慮變化后的物料與原使用物料的生產(chǎn)工藝是否相同，是否存在新的雜質(zhì)，是否影響企業(yè)自身的工藝和產(chǎn)品質(zhì)量，還應(yīng)考慮這些變化帶來的新雜質(zhì)，用現(xiàn)有的控制手段和分析方法是否能控制而且能被檢查出來，因此，需要做工藝驗證和穩(wěn)定性考察。改變內(nèi)包材供應(yīng)商可僅作包裝驗證，再考察穩(wěn)定性。根據(jù)包裝的用途，必要時做內(nèi)包材與藥品的相容性試驗。在改變輔料的供應(yīng)商可能會影響到產(chǎn)品的有效期（如防腐劑等）時，除做三批小樣評估、三批驗證外,需要考慮進行加速穩(wěn)定性考察。

新版GMP特別強調(diào)了應(yīng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂，保證變更后所涉及相關(guān)文件內(nèi)容的一致性和相互匹配性，使質(zhì)量管理體系能正常有效運行（第二百四十五條），明確了由質(zhì)量管理部門負責保存所有變更控制文件和記錄，以便于追溯（第二百四十六條）。

偏差處理

在藥品生產(chǎn)中，偏差處理是質(zhì)量保證體系及GMP不可或缺的組成部分。如何對所出現(xiàn)的偏差進行科學、有效與及時的調(diào)查，如何分析其原因并提出糾偏措施和預(yù)防措施，乃至決定產(chǎn)品是否放行，關(guān)系著患者用藥安全，體現(xiàn)著一家制藥企業(yè)的質(zhì)量保證水平與GMP實施水平。

新版GMP首先提出了偏差處理總的原則要求：各部門負責人要對防止偏差產(chǎn)生承擔責任，要盡可能避免偏差的出現(xiàn)（第二百四十七條）。明確了企業(yè)要建立偏差處理操作規(guī)程，從制度上規(guī)定偏差報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施的偏差處理流程，并要對偏差處理進行記錄，以便進行系統(tǒng)的管理（第二百四十八條）。強調(diào)了任何偏差都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響，應(yīng)當依據(jù)對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響程度對偏差進行分類，并規(guī)定了重大偏差處理的原則（第二百四十九條）。

在具體實施過程中要特別注意，對于發(fā)生偏差的批次產(chǎn)品一般需做到以下幾點方可放行銷售：對發(fā)生偏差的根本原因已調(diào)查清楚；已經(jīng)根據(jù)偏差產(chǎn)生根本原因制定了糾正和預(yù)防措施；產(chǎn)品質(zhì)量影響評估已經(jīng)完成。但是，往往由于有些預(yù)防措施需要較長時間才能完成，所以，如果偏差調(diào)查原因明確，而且可以采取有效措施消除影響，控制產(chǎn)品質(zhì)量，偏差未關(guān)閉前可以放行產(chǎn)品。

與98版相比，新版GMP增加了偏差處理記錄的控制要求，并提出偏差處理質(zhì)量調(diào)查、糾正措施的制定等要求。明確了偏差處理的程序，強調(diào)采取預(yù)防措施防止類似偏差的再次發(fā)生，對于重大偏差務(wù)必要徹底調(diào)查，找到根本原因（第二百五十條）。

偏差處理流程可概括為以下幾個階段：偏差確認、調(diào)查評估、實驗室調(diào)查、全面偏差調(diào)查、總結(jié)調(diào)查結(jié)果、偏差處理（含預(yù)防措施，以及物料或產(chǎn)品是否放行的決定）。在具體實施時應(yīng)特別注意，預(yù)防措施不是糾正措施，應(yīng)評估預(yù)防措施的有效性。另外，新版GMP第二百五十一條還明確了質(zhì)量管理部門對偏差管理的責任：負責偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。

糾正措施和預(yù)防措施

GMP是一個預(yù)防型的法規(guī)，只有采取有效的糾正措施和預(yù)防措施，以及風險管理措施，才能保證藥品的安全有效、質(zhì)量可控。

新版GMP第二百五十二條明確要求企業(yè)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，提出了糾正措施和預(yù)防措施發(fā)起的主要信息來源途徑（投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢），并指出了糾正措施和預(yù)防措施是基于對問題科學分析和理解的基礎(chǔ)上提出問題解決方案。糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)有助于企業(yè)持續(xù)改進產(chǎn)品和工藝，持續(xù)改進質(zhì)量管理體系。

糾正措施和預(yù)防措施作為質(zhì)量體系的重要組成部分，應(yīng)按照新版GMP第二百五十三條要求的內(nèi)容，建立單獨的糾正措施和預(yù)防措施操作規(guī)程，規(guī)范企業(yè)的糾正措施和預(yù)防措施處理方法，盡可能對已發(fā)現(xiàn)的不符合和其他不期望現(xiàn)象的根源采取糾正措施，防止重復(fù)出現(xiàn)；盡可能對潛在的已發(fā)現(xiàn)的不符合和其他不期望現(xiàn)象的根源采取預(yù)防措施，防止發(fā)生。

糾正措施和預(yù)防措施實施流程是：首先應(yīng)識別出所有的不符合和其他不期望現(xiàn)象，進行風險評估并對已識別的風險進行分級，根據(jù)風險等級的不同制定糾正預(yù)防措施，對于糾正預(yù)防措施進行跟蹤、檢查，確認糾正預(yù)防措施按照預(yù)定的標準按時完成，同時確認糾正預(yù)防的合理性、有效性，最后關(guān)閉。實施糾正措施和預(yù)防措施必須有相應(yīng)的文件記錄，并由質(zhì)量管理部門保存（第二百五十四條）。

供應(yīng)商的評估和批準

供應(yīng)商提供的各種用于生產(chǎn)的物料，直接影響著最終產(chǎn)品的質(zhì)量。對供應(yīng)商質(zhì)量體系的評估，是制藥企業(yè)GMP實施的外延，是保證生產(chǎn)出高質(zhì)量藥品的重要因素。

新版GMP第二百五十五條明確了質(zhì)量管理部門負責對“所有生產(chǎn)用物料”供應(yīng)商獨立進行質(zhì)量評估，牽頭對“主要物料”供應(yīng)商進行現(xiàn)場質(zhì)量審計的職責。明確了主要物料的確定原則（應(yīng)綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風險、物料用量以及物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素，通常是指原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料）；物料供應(yīng)商管理的重點是生產(chǎn)商。強調(diào)了質(zhì)量管理部門評估工作的獨立性，企業(yè)法定代表人、企業(yè)負責人及其他部門的人員不得干擾或妨礙其對質(zhì)量評估不符合要求的供應(yīng)商行使否決權(quán)。在實際供應(yīng)商確定工作中，可能需要考慮如價格、交貨周期、付款方式等問題，需多個部門參與，每個部門在其中承擔不同的職責，應(yīng)各自批準其職責范圍內(nèi)的相關(guān)內(nèi)容，質(zhì)量部門負責質(zhì)量評估，行使質(zhì)量審核權(quán)與質(zhì)量否決權(quán)。

新版GMP第二百五十六條強調(diào)了企業(yè)應(yīng)建立物料供應(yīng)商評估和批準操作規(guī)程，明確了物料供應(yīng)商的審計方式。對物料供應(yīng)商的質(zhì)量評估方式有多種，如對樣品進行檢驗；對供應(yīng)商進行問卷調(diào)查；現(xiàn)場質(zhì)量審計；樣品小批量試生產(chǎn)等。其中，需采用現(xiàn)場質(zhì)量審計方式的，還應(yīng)當明確審計內(nèi)容、周期、審計人員的組成及資質(zhì)。需采用樣品小批量試生產(chǎn)的，還應(yīng)當明確生產(chǎn)批量、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量標準、穩(wěn)定性考察方案。在具體實施過程中要注意，如果原輔料、內(nèi)包裝材料的供應(yīng)商不同，生產(chǎn)、合成工藝或者使用的溶劑、產(chǎn)生的雜質(zhì)等就有可能不一樣，對藥品質(zhì)量的影響也不盡相同，所以必須在研發(fā)階段開始進行質(zhì)量評話，考察選定的生產(chǎn)廠家的物料對藥品的影響，對于內(nèi)包材還應(yīng)考察與藥品的相容性。

質(zhì)量管理部需指定具有相關(guān)的法規(guī)與專業(yè)知識及經(jīng)驗的人來管理供應(yīng)商，負責物料供應(yīng)商質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計，分發(fā)經(jīng)批準的合格供應(yīng)商名單（第二百五十七條）。

新版GMP第二百五十八條明確了供應(yīng)商現(xiàn)場質(zhì)量審計的具體內(nèi)容和管理要求。特別強調(diào)了應(yīng)核實供應(yīng)商資質(zhì)證明文件及檢驗報告的真實性，防止偽造；核實其是否具備檢驗條件；進一步對其質(zhì)量保證體系進行第二方審核，最終出具現(xiàn)場質(zhì)量審計報告。在實際實施中，若集團內(nèi)企業(yè)已對物料供應(yīng)商進行審計，集團內(nèi)其他企業(yè)可以直接使用其審計結(jié)果和報告，但應(yīng)保證審計內(nèi)容和結(jié)果符合本企業(yè)的相關(guān)要求。

新版GMP第二百五十九條提出了對新主要物料供應(yīng)商物料進行小批量試生產(chǎn)，并對試生產(chǎn)的藥品進行穩(wěn)定性考察的要求。質(zhì)量管理部對物料供應(yīng)商的評估至少包括資質(zhì)證明文件、質(zhì)量標準、檢驗報告、企業(yè)對物料樣品的檢驗數(shù)據(jù)和報告。如進行現(xiàn)場質(zhì)量審計的，還包括現(xiàn)場質(zhì)量審計報告。進行樣品小批量試生產(chǎn)的，還包括小試產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗報告和穩(wěn)定性考察報告（第二百六十條）。

新版GMP第二百六十一條明確對供應(yīng)商變更的管理要求，進一步強調(diào)了改變主要物料供應(yīng)商時，應(yīng)對產(chǎn)品按常規(guī)生產(chǎn)規(guī)模和批量進行驗證，并對驗證批進行相應(yīng)的穩(wěn)定性考察。對主要物料供應(yīng)商的定義，企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品質(zhì)量風險來酌情規(guī)定。主要物料的供應(yīng)商宜穩(wěn)定，不宜經(jīng)常改變。評估不是經(jīng)檢驗符合原定產(chǎn)品的質(zhì)量標準就結(jié)束了，還要從產(chǎn)品的預(yù)定用途去考慮。質(zhì)量管理部門分發(fā)到物料采購、倉庫、質(zhì)量控制實驗室等部門崗位的，經(jīng)批準的合格供應(yīng)商名單應(yīng)符合第二百六十二條規(guī)定，名單內(nèi)容至少包括物料名稱、規(guī)格、質(zhì)量標準、生產(chǎn)商名稱和地址、經(jīng)銷商（如有）名稱等，要注意控制版本，有變動時立即更新。

與98版相比，新版GMP增加了與主要物料供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議的要求（第二百六十三條），以利于制約供應(yīng)商，形成有效的質(zhì)量鏈，確保供貨質(zhì)量穩(wěn)定。簽訂的雙方主體應(yīng)是法人單位。主要物料是指對產(chǎn)品質(zhì)量有影響或有較大影響的物料，如原料，重要輔料、內(nèi)包材等。不是所有的物料都需要簽訂質(zhì)量協(xié)議。

新版GMP要求企業(yè)對物料供應(yīng)商進行持續(xù)管理。質(zhì)量管理部門要定期對物料供應(yīng)商進行評估或現(xiàn)場質(zhì)量審計，回顧分析物料質(zhì)量檢驗結(jié)果、質(zhì)量投訴和不合格處理記錄。當物料出現(xiàn)質(zhì)量問題或物料的生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標準和檢驗方法發(fā)生重大改變時，還應(yīng)進行現(xiàn)場質(zhì)量審計（第二百六十四條）。企業(yè)合格供應(yīng)商一般包括主要供應(yīng)商及備用供應(yīng)商，有時可能相當長時間都未購買備用供應(yīng)商物料，若是下次購買前，就應(yīng)該重新進行評估。

新版GMP第二百六十五條要求企業(yè)對每家物料供應(yīng)商建立質(zhì)量檔案，質(zhì)量檔案是對供應(yīng)商進行管理的文件、記錄和報告（包括供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量協(xié)議、質(zhì)量標準、樣品檢驗數(shù)據(jù)和報告、供應(yīng)商的檢驗報告、現(xiàn)場質(zhì)量審計報告、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報告、定期的質(zhì)量回顧分析報告等）。

新版GMP第二百五十七條至二百六十五條明確了被批準供應(yīng)商的具體要求，進一步規(guī)范了制藥企業(yè)的供應(yīng)商考核體系。

產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析

產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析是制藥企業(yè)實施GMP不可缺少的環(huán)節(jié)，它以PDCA（計劃、執(zhí)行、檢查、糾正）為基礎(chǔ)，目的在于確認工藝穩(wěn)定可靠，以及物料、產(chǎn)品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進的方向，持續(xù)改進產(chǎn)品質(zhì)量，是持續(xù)改進理念的具體體現(xiàn)。

新版GMP第二百六十六條明確了產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的目的：確認藥品生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性與可靠性；原輔料與成品現(xiàn)行質(zhì)量標準的適用性；及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進方向、頻次（每年）、范圍（所有生產(chǎn)的藥品）、方式（通常按品種，有合理的科學依據(jù)時也可按劑型分類進行）。同時，要求企業(yè)建立產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析操作規(guī)程，按照操作規(guī)程的規(guī)定，對上一年度生產(chǎn)的每一種或每一類產(chǎn)品進行質(zhì)量回顧和分析，詳細說明所有生產(chǎn)批次的質(zhì)量情況、不合格產(chǎn)品的批次處理及其偏差調(diào)查處理情況、各種變更情況、穩(wěn)定性考察情況、生產(chǎn)廠房設(shè)施或設(shè)備確認情況、委托生產(chǎn)/檢驗的技術(shù)合同履行等情況。另外，對上次產(chǎn)品回顧報告中建議改進措施的適合性、有效性也應(yīng)進行回顧。出具產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告，以規(guī)范該項工作，促進企業(yè)時時重視產(chǎn)品質(zhì)量。

另外，要求企業(yè)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的結(jié)果進行評估，提出是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進行再確認或再驗證的評估意見及理由，及時而有效地完成整改（第二百六十七條）。筆者特別提醒，是否需要進行再確認或再驗證由回顧分析的結(jié)果決定，但無論回顧分析的結(jié)果如何，培養(yǎng)基模擬灌裝和最終滅菌產(chǎn)品的滅菌工藝驗證應(yīng)定期進行。

對于委托加工生產(chǎn)的藥品，委托方和受托方之間應(yīng)當在書面的技術(shù)協(xié)議中規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方的責任，以達到產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析按時進行并符合要求的目的（第二百六十八條）。

藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)制定產(chǎn)品質(zhì)量回顧計劃，由質(zhì)量部負責分派各部門/車間工作任務(wù)（如信息收集等），由QA人員對相關(guān)信息/數(shù)據(jù)進行趨勢分析，必要時組織相關(guān)部門進行討論和評價，對重大事項進行風險評估，形成產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告。產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告由質(zhì)量負責人審批并分發(fā)各相關(guān)部門，原件永久保存。質(zhì)量部向相關(guān)部門下達整改指令，各部門采取措施實施改進。QA負責CAPA的實施與跟蹤，將執(zhí)行情況匯總在下年度回顧報告中。

投訴與不良反應(yīng)報告

藥品質(zhì)量關(guān)系到生命安危，制藥企業(yè)必須重視用戶對藥品質(zhì)量的投訴，按照《藥品不良反應(yīng)報告的監(jiān)測管理辦法》及GMP要求，依法搞好藥品不良反應(yīng)的報告與監(jiān)測工作。

制藥企業(yè)必須建立藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理制度，設(shè)立專門機構(gòu)并配備專職人員負責管理（第二百六十九條）。這不僅是GMP的要求，也是一系列藥品管理法規(guī)及規(guī)章的要求。特別是《藥品不良反應(yīng)報告的監(jiān)測管理辦法》第五十八條規(guī)定了生產(chǎn)企業(yè)未建立藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理制度，或者無專門機構(gòu)、專職人員負責本單位藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作的，“由所在地藥品監(jiān)督管理部門給予警告，責令限期改正，可以并處五千元以上三萬元以下的罰款”。另外，管理不良反應(yīng)的專門機構(gòu)未必是質(zhì)量管理部，可成立獨立的部門，也可歸屬于其他部門（如醫(yī)學部門），但質(zhì)量受權(quán)人和質(zhì)量負責人也應(yīng)參與不良反應(yīng)的工作。

制藥企業(yè)享有通過藥品獲取利潤的權(quán)利，就必須承擔藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的義務(wù)，就應(yīng)當主動收集、記錄、評價、處理藥品不良反應(yīng)信息，主動對藥品嚴重不良反應(yīng)組織調(diào)查、確認和及時處理（必要時召回產(chǎn)品），并按照法規(guī)要求向藥監(jiān)部門報告（第二百七十條），主動控制可能存在的風險。投訴是患者或客戶對已上市產(chǎn)品的意見反饋，企業(yè)必須高度重視，應(yīng)建立投訴處理操作規(guī)程，規(guī)定投訴登記、評價、調(diào)查和處理的程序，以及因可能的產(chǎn)品缺陷發(fā)生投訴時所采取的措施（包括必要時召回市售藥品），確保上市產(chǎn)品的質(zhì)量（第二百七十一條）。

企業(yè)應(yīng)安排具有一定資質(zhì)的人，以及足夠的輔助人員負責調(diào)查和處理投訴，所有投訴、調(diào)查的信息應(yīng)當向質(zhì)量受權(quán)人通報，以便其了解投訴處理情況，全面掌握產(chǎn)品特性和知識（第二百七十二條）。

此外，所有投訴都應(yīng)登記與審核，與產(chǎn)品質(zhì)量缺陷有關(guān)的投訴要詳細記錄投訴的各個細節(jié)，并進行調(diào)查（第二百七十三條）。對于懷疑或存在缺陷藥品，還要考慮擴大調(diào)查的范圍，查明其他批次的藥品否受到影響（第二百七十四條）。

向投訴人換貨、退賠貨款不等于企業(yè)對投訴處理完畢，應(yīng)發(fā)現(xiàn)投訴產(chǎn)品的質(zhì)量缺陷，找到根本原因，并采取糾正和預(yù)防措施。因此，新版GMP第二百七十五條強調(diào)了作為投訴的結(jié)果而做出的所有決定和采取的措施都應(yīng)予以記錄，并注明所調(diào)查相關(guān)批次產(chǎn)品的信息。

新版GMP第二百七十六條強調(diào)了定期對投訴進行回顧的管理要求，以便發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量缺陷問題，必要時，應(yīng)采取適當?shù)暮罄m(xù)措施，包括產(chǎn)品召回。若是出現(xiàn)重大質(zhì)量問題（如生產(chǎn)失誤、藥品變質(zhì)等）要及時采取相應(yīng)措施，必要時還應(yīng)當向當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告（第二百七十七條）。

目前，藥品安全性問題越來越受到重視。歐美等發(fā)達國家已通過建立一系列的風險管理制度體系降低藥品的風險，監(jiān)測的范疇也從單純上市后監(jiān)測擴展到貫穿于藥物研究、藥品審批、藥品上市的全過程監(jiān)測，即“藥物警戒”。

藥物警戒貫穿藥品整個生命周期，是對于藥品相關(guān)所有問題的警戒，不僅局限于安全性，更包含有效性等其他與藥品相關(guān)的所有活動和問題，體現(xiàn)了對藥品問題的全方位管理。因此，藥物警戒在諸多方面對藥品不良反應(yīng)監(jiān)測加以了拓展，而這些拓展符合了對于藥品認識的客觀規(guī)律，因而藥物警戒是藥品不良反應(yīng)監(jiān)測發(fā)展的客觀需要和必然趨勢，我們必須跟上形勢的發(fā)展。

本文作者供職于江蘇蘇中藥業(yè)集團股份有限公司。