TRP離子通道拮抗劑作為止咳藥物的前景

陸嘉瑋 朱佳

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TRP離子通道拮抗劑作為止咳藥物的前景

陸嘉瑋 朱佳

咳嗽可能是臨床上病人就醫(yī)的最常見的癥狀之一，全世界大約7%的病人深受慢性咳嗽的困擾[1]。隨著全球慢性呼吸道疾病的發(fā)病率逐年上升[2]，可以預見到慢性咳嗽的發(fā)病率會逐年上升。更要緊的是，持續(xù)的咳嗽癥狀存在已經(jīng)是兒童健康最重要的問題了，在美國，0-17月之間的超過40%的兒童尋求過醫(yī)療幫助[3-4]，而且經(jīng)常有11歲以下的的兒童服用現(xiàn)有治療咳嗽和感冒的藥物發(fā)生一些嚴重并發(fā)癥的病例出現(xiàn)。現(xiàn)在美國食品藥物管理局已經(jīng)開始發(fā)文不建議2歲以下的兒童服用治療感冒和咳嗽的非處方藥，就是因為這些非處方藥潛在的可能發(fā)生的一些危及生命的副作用。而現(xiàn)有大部分止咳藥都是以OTC的方式在市場上隨處可得，但是許多藥物療效甚微[5-6]，而且現(xiàn)有的止咳藥往往有一些常見非致命的副作用，如嗜睡、嘔吐等等。所以對于研發(fā)安全有效的咳嗽治療藥物是迫在眉睫。

1 咳嗽相關的感覺神經(jīng)元

呼吸道分布有大量的感覺神經(jīng)元，這些神經(jīng)元的細胞體主要分布在結(jié)狀神經(jīng)節(jié)和頸靜脈神經(jīng)節(jié)，這些傳入的感覺神經(jīng)元的激動可以導致一些中樞反射，如咳嗽。對于單個神經(jīng)元的研究現(xiàn)在已經(jīng)分辨出引起中樞反射導致咳嗽的主要是Aδ傷害感受器和C纖維[7]。分布于氣道的Aδ傷害感受器主要來自于結(jié)狀神經(jīng)元，它們主要對機械刺激敏感，但也能被一些化學刺激如檸檬酸等激動。C纖維恰好相反，它主要來源于頸靜脈神經(jīng)結(jié)，對化學刺激如炎癥因子等非常敏感[7]。

對于咳嗽反射的中樞調(diào)節(jié)機制現(xiàn)在仍然不是很清楚，現(xiàn)在了解的是傳入神經(jīng)元的突觸大量傳入延髓的孤束核，外界的致咳信號通過二階神經(jīng)元傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但是，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中管理咳嗽的區(qū)域并沒有被完全的辨識和區(qū)分開來。這也需要我們進一步的研究工作。

2.TRP離子通道在咳嗽中的作用

氣道感覺神經(jīng)元上表達多種TRP超家族成員[8]。最近，TRP家族中的離子通道受體中TRPA1和TRPV1被認為在咳嗽反射中起著重要的作用，并且參與多種疾病引起的氣道敏感性升高[9-10]，兩者都屬于非選擇性的、但鈣離子優(yōu)先的的離子通道[11]，主要表達在直徑很小的傷害性神經(jīng)元上。TRPV1主要被如辣椒素等自然產(chǎn)物或者內(nèi)源性的一些物質(zhì)如花生四烯酸的產(chǎn)物-大麻酚等激動，而且有實驗證實呼吸道相關病毒感染可以明顯增加TRPV1的表達和活性[12]。TRPA1的激動劑則相對較多，它能被很多的自然產(chǎn)物如異硫氰酸烯丙酯、大蒜素和大麻酚，還有環(huán)境污染物和香煙中的丙烯醛和一些內(nèi)源性的產(chǎn)物，如環(huán)戊烯酮前列腺素和硝基化產(chǎn)物-4-羥基壬烯醛。所以，這兩種受體都能感知傷害性刺激[13]。對于這些離子通道的研究讓我們對病理狀態(tài)下的咳嗽反射有了更進一步的認識，但是對于普通人的咳嗽闡述機理仍知之甚少。這些驅(qū)動咳嗽的反射在病理狀態(tài)下是如何改變的，是不是TRPV1和TRPA1也參與其中仍然不得而知。

3.TRP通道和咳嗽高反應性

正如上面討論的，許多環(huán)境中的異物，包括粉塵、汽車尾氣，煙霧和食物中的化學物質(zhì)，都能夠激動呼吸道的感覺神經(jīng)元引起咳嗽[14-15]。健康人通過咳嗽反射去除這些吸入呼吸道的異物，因而提供一個重要的物理防御機制，但是在病理狀態(tài)下，咳嗽反射會變的敏感化和呈現(xiàn)出高反應性，這導致咳嗽過多或者慢性咳嗽的形成[16]。慢性也會引起其他一些嚴重的并發(fā)癥，如睡眠暫停、緊張、焦慮、抑郁等等[17-19]。當然慢性咳嗽也與一些氣道炎癥性疾病相關，如慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)、哮喘、腫瘤、支氣管炎等。所以，慢性咳嗽可能是特發(fā)的，也可能有具體病因，也為臨床治療增加了困難[20]。

炎癥性氣道疾病往往可以引起一些炎癥介質(zhì)過度釋放，其中有兩種炎性介質(zhì)：前列腺素E2(PGE2)和緩激肽(bradykinin、BK)，相關動物實驗證實這兩種炎性介質(zhì)都有很強的致咳作用，其機制可能是通過激活相關的G蛋白耦連受體(G-protein coupled receptors、GPCR)來敏感化相關咳嗽反射。現(xiàn)在動物實驗證實PGE2可以通過EP3受體激活豚鼠、小鼠和人的感覺神經(jīng)元[21]。而緩激肽則是通過激活豚鼠感覺神經(jīng)元上的B2受體引起咳嗽[22]，以此推測人氣道中的BK也是通過B2受體發(fā)揮作用，而不是B1。

G蛋白耦連受體之所以能夠引起咳嗽，其機制可能是通過引起相關感覺神經(jīng)元細胞膜表面的離子通道開放，引起神經(jīng)細胞去極化，形成咳嗽沖動。事實上，相關的動物實驗已經(jīng)證實PGE2和BK 就是是通過感覺神經(jīng)元細胞膜表面的TRPV1和TRPA1發(fā)揮作用引起小鼠咳嗽的[23]。換句話說，PGE2和BK引起的咳嗽反射的敏感化是通過啟動離子通道的開放發(fā)揮作用，而不是直接的引起感覺神經(jīng)元的激活[24-25]，G蛋白耦連受體下游的信號傳導是如何激活或者敏感化TRP離子通道的具體機制尚未完全被弄明白，現(xiàn)在推測與磷酸酶C(phospholipase C、PLC)和蛋白激酶A(protein kinase A、PKA)信號通路相關[26-27]。G蛋白耦連受體可以導致PLC激活，引起磷酯酰肌醇二磷酸(phosphatidylinositol-(4,5)-bisphosphate 、PIP2)的水解為兩個細胞內(nèi)的第二信使：甘油二酯(diacylglycerol、DAG)和三磷酸肌醇(inositol-(1,4,5)-triphosphate、IP3)，最后通過激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，引起級聯(lián)反應，導致TRP離子通道的開放。現(xiàn)在研究已經(jīng)證實，PKC和DAG可以直接結(jié)合和激活TRPV1，而DAG和細胞內(nèi)增加的鈣離子可能與TRPA1的激活相關。而且PIP2被認為可以持續(xù)的抑制TRP通道，隨著PLC對其水解，間接的解除了對TRP通道的抑制，增加了其內(nèi)在活性[28-29]。

以上的發(fā)現(xiàn)對于我們理解咳嗽反射具有重要的意義。隨著我們對引起咳嗽的內(nèi)源性和外源性的咳嗽刺激物相關聯(lián)系，以及內(nèi)源性一些物質(zhì)對咳嗽反射的敏感化，我們可以推測TRPV1和TRPA1在化學性相關異物刺激引起的咳嗽中可能起著主要調(diào)節(jié)器的作用。而且，對慢性咳嗽的患者研究顯示，慢性咳嗽患者肺內(nèi)TRPV1的表達明顯升高，升高的幅度與辣椒素刺激檢測的咳嗽敏感性呈正相關[21]，這也提示了TRP離子通道的與咳嗽反射的持續(xù)的強化相關。故以TRP離子通道為靶點治療的藥物可用于氣道持續(xù)炎癥引起的以氣道高反應性為特征的慢性咳嗽。

4.TRP離子通道的抑制劑作為新型的止咳藥物

許多選擇性的TRPV1拮抗劑已經(jīng)處于研發(fā)階段，很多藥物已經(jīng)進入了一期和二期臨床[30]，當然現(xiàn)在這些臨床試驗重點在于與疼痛相關性疾病的治療，但是，TRPV1的拮抗劑作為止咳藥物的潛力已經(jīng)被廣泛認識到，許多臨床前模型中TRPV1拮抗劑可以明顯降低檸檬酸引起的豚鼠咳嗽次數(shù)，如SB-705498則可以顯著降低組胺引起的氣道高反應性[31]。但是在試驗中也發(fā)現(xiàn)使用TRPV1抑制劑引起病人發(fā)熱等副作用。所以現(xiàn)在藥理學的研究重點在于構(gòu)建新的TRPV1拮抗劑，減少發(fā)熱等副作用。事實上Amgen等公司研發(fā)的第二代TRPV1抑制劑AMG8562已經(jīng)克服了這個副作用[32]。但是因為TRPA1廣泛分布于各個全身各個器官，是不是有其他的位置的副作用還需要進一步的臨床研究。

TRPA1疼痛中的作用早已被認識[33]，在咳嗽中的作用直到最近才在一些人和動物實驗上被證實[18-19]，還沒有任何TRPA1的抑制劑作為咳嗽藥物進入臨床實驗。不幸的是，對于TRPA1研究的相關生物探針有限，以至于在研發(fā)新的選擇性的TRPA1抑制劑上困難重重[34]。但以現(xiàn)在掌握的證據(jù)來看，研發(fā)相關的抑制劑前景非常大。因為對于TRPA1抑制劑可以緩解臨床多種常見病因引起的咳嗽，比如一些長期慢性的炎癥、普通感冒和季節(jié)性的流感，特別是針對一些長期暴露于外界空氣中污染物引起氣道高反應性的慢性咳嗽，比如一些高度污染的地區(qū)、還有一些暴露于危險物質(zhì)的工作環(huán)境[35]。對于TRPA1的抑制劑是否存在者多種副作用仍未可知，需要進一步的臨床和動物實驗證實。

對于TRPV1和TRPA1的聯(lián)合治療用于咳嗽也是一個熱點，因為TRPA1也是主要表達在同時表達TRPV1的感覺神經(jīng)元亞群中[36]，而且TRPA1可以直接被鈣離子內(nèi)流或者鈣離子相關的代謝途徑激活[37-38]，這些也提示了這些離子通道在功能上具有一致性。相關證據(jù)還有前文所述的TRPV1和TRPA1的激活都與PGE2和BK相關[20]。

結(jié) 論

本文簡述了咳嗽的最新的發(fā)病率、病因等流行病學資料，重點介紹了咳嗽發(fā)病機理的最新研究進展，以及TRP離子通道在慢性咳嗽中的重要作用。最新的研究顯示TRPV1和TRPA1與環(huán)境的中異物、內(nèi)源性的炎性介質(zhì)引起的咳嗽相關，這也提示了TRPV1和TRPA1在這些刺激性咳嗽中所起的關鍵性作用。并且揭示了以TRPV1和TRPA1為治療靶點在慢性咳嗽中的運用前景。當然，咳嗽的機制、針對TRP離子通道家族其他的離子通道在咳嗽中的作用、以TRPV1和TRPA1為治療靶點的藥物等等仍然需要進一步研究和探索。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.01.044

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2016-07-14]