呼出氣一氧化氮在非哮喘肺部疾病應用進展

孫明文，何鳳珍，岳紅梅

(1.蘭州大學第一醫院 呼吸科，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學第二醫院 呼吸科，甘肅 蘭州 730000)

·綜述·

呼出氣一氧化氮在非哮喘肺部疾病應用進展

孫明文1，何鳳珍2，岳紅梅1

(1.蘭州大學第一醫院 呼吸科，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學第二醫院 呼吸科，甘肅 蘭州 730000)

呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)被認為是輔助T淋巴細胞亞群(Th2)細胞驅動的氣道炎癥生物標志物，目前主要用于幾種哮喘表型的管理，預測氣道炎癥患者類固醇激素反應性等，具有定量、非侵入、可重復等優點。然而，多種非疾病相關因素(吸煙、肥胖、空氣污染等)會影響FeNO水平，其他感染性、過敏性、免疫性疾病同樣伴有FeNO變化。2017版GINA指南不推薦FeNO作為哮喘的診斷及指導激素方案調整的可靠指標。與此同時，FeNO在非哮喘肺部疾病領域中的應用引起了研究者極大的興趣，本文通過幾個臨床研究的概述，總結FeNO測量在幾個非哮喘肺部疾病中的應用現狀及研究進展。

呼出氣一氧化氮；鼻炎；肺動脈高壓；肺疾病；肺移植；肺囊性纖維化

一氧化氮(nitric oxide，NO)作為氣體分子在呼出氣中被檢測已有20余年，作為嗜酸粒細胞性氣道炎癥標志物，最先用于哮喘患者的管理。在大量臨床研究基礎之上，美國胸科學會/歐洲呼吸病學會(ATS/ERS)于2005年、2011年聯合公布呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)檢測標準指南[1-2]，并肯定了其作為氣道炎癥標志物的價值。2006版全球哮喘倡議(GINA)推薦FeNO作為哮喘管理新手段。然而，這項檢測技術自問世以來爭議一直不斷，2017版GINA指南再次就其哮喘診斷、指導激素應用價值提出質疑[3]。同時，近年來許多研究發現非哮喘肺部疾病同樣伴有FeNO水平的變化。本文通過綜述幾項最新研究進展，揭示其在非哮喘肺部疾病應用現狀，探討不同疾病狀態下FeNO水平的變化及如何將其更合理地應用到新的疾病領域中。

1 過敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR)和FeNO

AR和哮喘被認為是“同一氣道，同一疾病”。越來越多的研究表明AR與哮喘有著緊密聯系。Kalpaklioglu等[4]的研究中95例單純AR患者FeNO中位數30.3 ppb(1 ppb=1×10-9mol/L)，27例AR合并哮喘者為38.8 ppb，均高于對照組(19.4 ppb)。Ciprandi等[5]隨訪的82例高FeNO(>50 ppb)AR患者中有22例在2年內發展為哮喘。AR是哮喘發生獨立危險因素，高FeNO水平往往預示AR高風險向哮喘轉化。日本學者將59例未經治療AR患者依嚴重程度分類，分別測量FeNO與鼻NO，結果顯示AR患者鼻NO水平明顯升高，在中-重度AR患者更為突出，在ROC曲線對比分析中鼻NO表現出比FeNO顯著的優越性：以38.5 ppb為截止點診斷AR的靈敏度為71%，特異度為86%[6]。AR患者升高的鼻NO水平可能與下鼻甲上皮內iNOS表達增強有關。鼻NO測量有可能用作AR局部過敏性炎癥的有效標志物，但目前仍缺少大樣本臨床研究評估其有效性，且受限于無標準化鼻NO檢測程序及共識。

2 肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)和FeNO

血管舒張因子NO的生物利用度降低、信號通路受損在PAH發病機制中起重要作用[7]。PAH，特別是特發性肺動脈高壓(IPAH)患者多伴有FeNO水平的降低。Girgis等[8]利用多導呼氣流分析10例初診IPAH患者和12例健康者FeNO，并測定24小時尿NO代謝物濃度，結果顯示在低呼氣流速(18 ml/s)下IPAH患者FeNO顯著低于對照組，尿NO代謝產物也相應減少。同時，內皮素受體拮抗劑波生坦治療可逆轉這些異常，表明內皮素可能具有抑制內源性NO活性的作用。Malinovschi等[9]發現在20～200 ml/s呼氣流速下，PAH患者氣道NO濃度降低，表明氣道一氧化氮合酶(nitro oxide synthose，NOS)合成NO減少，而肺泡NO濃度明顯升高，可能與肺泡內氣體彌散功能障礙有關。PAH患者可能同樣伴有內源性NOS抑制劑—不對稱二甲基精氨酸(ADMA)水平的升高與底物L-精氨酸的缺乏[10]。針對NO-cGMP信號通路的靶向藥物已經應用到臨床，連續檢測FeNO可評估PAH治療效果，判斷疾病預后。近來，有研究報道了PAH患者中血漿與唾液亞硝酸鹽含量高于正常水平，作為NO代謝產物的亞硝酸鹽被認為是NO的血管內儲存形式，在缺氧條件下可重新轉化為NO，彌補內源性NO的不足[11]。亞硝酸鹽治療PAH的有效性及安全性已在動物模型和早期臨床試驗中得到證實，有望成為治療PAH的新方法。

3 間質性肺疾病(ILD)和FeNO

約80%的硬皮病(systemic sclerosis，SSc)患者在疾病進程中伴有不同形式的肺損傷，其中以ILD和肺動脈高壓(PAH)最常見[12]。反復發生的肺泡炎繼發的異常修復是ILD發病的重要機制，已經證實肺泡一氧化氮濃度(CalvNO)可用作SSc肺泡炎替代生物標志物：SSc患者CalvNO水平高于正常，合并ILD者明顯高于無肺部受累者[13]。CalvNO水平的變化先于SSc-ILD的放射學改變發生[14]。CalvNO水平同樣與SSc患者血清誘導成纖維細胞增生、分化能力有關，CalvNO>4.3 ppb患者發生ILD風險增加，CalvNO<3.8 ppb可基本排除ILD可能[15]。Tiev等[16]對105例SSc患者隨訪3年發現CalvNO預測SSc患者疾病惡化與死亡風險的價值遠大于FeNO，以8.5 ppb為截止點具有較高的特異度(90%)。CalvNO>8.5 ppb患者同樣表現出對環磷酰胺更好的治療反應[17]。SSc-ILD患者肺部發生形態學異常或容積受損前已經存在肺泡炎性改變，CalvNO可無創量化肺泡炎癥程度，評估肺纖維化發生風險，以便采取早期干預手段。

4 肺移植和FeNO

慢性排斥反應引起的閉塞性細支氣管炎綜合征(bronchiolitis obliterans syndrome，BOS)是影響肺移植(LTX)患者長期生存的主要因素。早期研究發現BOS患者具有比臨床穩定期肺移植患者及健康不吸煙者更高FeNO水平，但多是單次測量的橫斷面研究，隨后兩個縱向研究評估了BOS進程中FeNO的變化。Brugière等[18]對50例肺移植患者隨訪14月，發現較高的FeNO水平往往預示肺功能下降、疾病惡化、死亡等不良臨床事件的發生，以FeNO=15 ppb診斷 BOS具有較好的特異度(91%)和陰性預測值(93%)，而陽性預測值并不理想。另一項研究中， Neurohr等[19]對166例肺移植患者連續隨訪3個月，發現以FeNO>20 ppb預測BOS發生的陽性預測值和陰性預測值分別為69.0%和96.9%。肺移植術后連續FeNO測量可預測BOS發生風險。

5 肺囊性纖維化和FeNO

肺囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)中CFTR基因異常表達常導致氣道黏液異常積聚，繼發銅綠假單胞菌為主的肺部感染，最終導致呼吸衰竭[20]。盡管存在慢性肺部炎癥，但CF患者FeNO不增反降，其機制尚未完全清楚，NOS表達受損、活性降低可能是主要原因，此外，尚存在底物L-精氨酸的缺乏與不對稱二甲基精氨酸(ADMA)水平的增加[21]。銅綠假單胞菌、曲霉菌的脫氮作用可增加NO消耗[22]。氣道內積聚的黏液同樣阻滯NO擴散，增加滯留，這點可被黏液中升高的NO代謝產物濃度所證實[23]。針對F508del、G551D型CFTR突變的靶向藥物----Ivacaftor已在2015年由FDA批準上市，經Ivacaftor治療后CF患者FeNO升高[24-25]，提示CFTR功能障礙與NO缺乏可能存在某種內在聯系。Kotha等[24]的研究發現Ivacaftor治療期間FeNO升高與肺功能改善及汗液氯化物含量降低相關，認為FeNO可作為氣道CFTR功能恢復的有效生物標志物。Grasemann等[25]提出不同意見，在15例接受Ivacaftor治療的患者，平均FeNO水平從(8.5±5.0) ppb增加到(16.2±15.5) ppb，肺功能也明顯改善，然而FeNO與肺功能、汗液氯化物濃度變化之間并無線性關系。因此，還需進一步的研究明確FeNO是否可用于Ivacaftor治療效果及CFTR功能恢復的評估。

6 哮喘-慢阻肺重疊(ACO)和FeNO

ACO是2017 GINA指南[3]推薦的術語，取代哮喘慢阻肺重疊綜合征(ACOS)用于描述具有哮喘和慢阻肺共同疾病特征的患者。ACO并非一種單一的疾病，是指“哮喘”和“慢阻肺”， 可能是不同發病機制引起多種疾病表型的集合體。目前，ACO尚無明確定義和診斷標準，盡管有聯合指南推薦的五步診斷法，ACO患者的識別主要依賴病史、臨床特征及醫師對評估問卷的解讀，缺少客觀評價指標。最近，Tamada等[26]試圖通過FeNO測量來評估慢阻肺患者中ACO患病率：在331例慢阻肺患者中，FeNO>25 ppb者占36.9%，FeNO>50 ppb者占5.1%，以FeNO=35 ppb為臨界值評估ACO患病率為16.3%。Alcázar-Navarretea 等[27]根據2011版GOLD指南推薦的A-D風險分級方法和西班牙慢阻肺指南(GesEPOC)提出的慢阻肺臨床分型策略將入組的103例慢阻肺患者進行分類，發現ACO組FeNO明顯高于其他亞組。FeNO在區分ACO和慢阻肺各種表型時具有比支氣管舒張試驗更高的診斷準確率，最佳臨界值為19 ppb(敏感度68%，特異度75%)。

盡管爭議諸多，FeNO檢測的臨床應用同樣存在許多機遇。單使用一種生物標志物通常很難得出疾病的準確診斷和最佳治療方案，FeNO聯合其他檢查手段可提高疾病診斷準確率，方便醫師制定更利于患者的臨床決策。然而，不論是在哮喘還是非哮喘肺部疾病，FeNO的臨床應用價值還有待更多的研究與探索。

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岳紅梅，Email：yuehongmei18@sina.com

R563

A

1004-583X(2017)09-0816-03

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.09.021

2017-05-15 編輯:武峪峰