調脂藥物在防治非酒精性脂肪性肝病中的應用進展

魯冰潔， 陳 曦， 孫明瑜

(1 上海中醫藥大學附屬曙光醫院， 上海中醫藥大學肝病研究所，肝腎疾病病證教育部重點實驗室，上海 201203； 2 上海中醫藥大學， 上海 201203)

調脂藥物在防治非酒精性脂肪性肝病中的應用進展

魯冰潔1,2， 陳 曦1,2， 孫明瑜1,2

(1 上海中醫藥大學附屬曙光醫院， 上海中醫藥大學肝病研究所，肝腎疾病病證教育部重點實驗室，上海 201203； 2 上海中醫藥大學， 上海 201203)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外過量飲酒及其他明確肝損傷因素所致的，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征。其中，脂質代謝紊亂是NAFLD的重要特征，改善血脂異常乃是防治NAFLD的重要手段，而調脂藥物在降低血脂的同時，也可能促使脂質更集中運輸至肝臟進行代謝，造成肝脂蓄積而加重肝損傷。目前，國內對于調脂藥物在NAFLD中的應用仍持謹慎態度甚至存在爭議。如何合理應用調脂藥物，已成為防治NAFLD的重要課題。簡要綜述了調脂藥物在NAFLD中的應用進展，以期對調脂藥物防治NAFLD提供一定參考。

非酒精性脂肪性肝?。?藥物療法； 綜述

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種導致機體能量穩態失衡的遺傳、環境、代謝應激相關性肝病，是代謝綜合征在肝臟的表現。NAFLD的發病病因與胰島素抵抗(IR)和遺傳易感密切相關，其特征表現為肝臟內以TG形式堆積的脂肪過度蓄積，肝活組織檢查脂肪變累及5%以上肝細胞或1H-磁共振質譜分析肝脂肪含量>5.6%[1]。NAFLD的疾病譜主要包括非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及由其演變的非酒精性脂肪性肝纖維化、非酒精性脂肪性肝硬化及肝細胞癌(HCC)等一系列嚴重肝病事件[2]。

近年來，隨著飲食結構和生活方式的改變，NAFLD的全球發病率逐年增高。其中，歐美國家的NAFLD發病率為17%～46% ，是導致慢性肝臟疾病的首要病因；亞洲國家的NAFLD發病率為12%～30%[3]，在我國也已成為繼慢性乙型肝炎之后的第2大慢性肝病病因。NAFLD的發病機制復雜，以經典的“二次打擊”學說為基礎。其中，IR構成的第一次打擊貫穿于NAFLD的整個發病過程。IR促使血清游離脂肪酸釋放增多，導致脂肪在肝實質細胞內的過度聚集，并引起脂肪變性[4]；建立在IR基礎上的脂肪變性，引發肝損傷修復，即啟動第二次打擊：由氧化應激、脂質過氧化、線粒體功能不全、脂肪細胞因子介導的發生在肝實質細胞內的炎癥反應[5],可引起細胞凋亡和壞死，導致NAFL向NASH、NASH相關肝硬化的轉變[6]。近年來，部分學者在“二次打擊”學說的基礎上將腸肝軸、自噬與凋亡、遺傳變異等因素納入NAFLD的發生機制，形成“多重打擊”理論[7]。

研究[8]顯示NAFLD是不明原因肝酶異常的主要原因，可通過直接或間接方式誘導并存的其他肝病的病程進展，增加肝功能衰竭和HCC的發生風險，同時與動脈粥樣硬化和心血管事件的發病呈較高相關性。其中，高脂血癥作為NAFLD的獨立危險因素，其并存的血脂代謝紊亂可進一步增加NAFLD并發心血管疾病的風險，而心血管意外事件正是導致NAFLD致死的最主要誘因[9]。因此，應用調脂藥物改善血脂異常，有效防治NAFLD，以阻止NASH及NASH相關肝硬化的進展，降低心血管等高危事件的發生，具有重要臨床意義[10]。然而，多種調脂藥物的使用，在改善NAFLD患者血脂的同時，可能加重其肝脂代謝負擔而誘發肝損傷，故臨床應用尚存有一定爭議和治療矛盾，現分述如下：

1 調脂藥物在NAFLD中應用的合理性

肥胖、IR、血脂紊亂和2型糖尿病均為NAFLD肯定的危險因素。其中，高血脂癥是NAFLD發生的血清學基礎。在肥胖或有明確糖尿病史的NAFLD患者中，高脂血癥較常見。其中，NAFLD患者的高脂血癥檢出率為27%～92%，NASH患者的高脂血癥檢出率為20%～80%[11]。即使在無肥胖或無明確病因的NAFLD患者中, 亦常有血脂代謝的紊亂，因此對NAFLD患者進行調脂治療乃是必要之策。

2015年日本胃腸病學會NAFLD臨床實踐指南[12]推薦他汀類藥物用于治療NAFLD伴高脂血癥患者。2017年亞太工作組NAFLD指南[13]表明他汀類藥物可用于NAFLD伴輕度ALT升高患者的調脂治療，減少這一人群中相關心血管疾病及HCC的發病率，但不推薦常規使用他汀類藥物治療失代償期肝硬化和急性肝功能衰竭患者。2010年中華醫學會肝病學分會NAFLD診療指南[14]明確提出：對于經基礎治療和(或)應用減肥降糖藥物3～6個月以上，仍呈混合性或高脂血癥合并2個以上危險因素者，應考慮加用貝特類、他汀類等調脂藥物，以延緩動脈硬化進程及減少心腦血管事件的發生，但應注意肝功能的監測。調脂藥物的治療目的不僅限于對NAFLD患者生化和肝組織學的改善，脂質代謝紊亂的糾正，更應強調其遠期預后，即降低心腦血管事件的發生，延長生存期，提高生活質量。

2 調脂藥物在NAFLD中應用的潛在危害性

一方面，調脂藥物主要通過促進血液中的脂質集中運輸至肝代謝,從而降低外周血脂水平,但并未能有效清除肝脂質沉積，反而可能加重肝的代謝負荷，導致肝脂沉積加劇，誘發肝損傷。另一方面，部分調脂藥物在降低膽固醇TC濃度的同時,也降低了肌膜TC水平，使細胞膜和血漿脂質間的動態平衡遭到破壞，降低了細胞膜的穩定性[15]。以他汀類為代表的調脂藥物，其不良反應可累及全身多個系統，包括肌肉損害[16]、肝功能異常、皮膚和胃腸反應、神經毒性，還可增加糖尿病的發病風險等[17]。

2.1 調脂藥物可能造成藥物性肝損傷 多數藥物性肝損傷見于老年人群、免疫薄弱者和肝腎功能失代償患者，表現除肝酶升高以外，還可伴隨不同程度的肝細胞死亡、肝纖維化和炎性反應[18]。Abdoli等[19]在動物研究中探討阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀對新鮮分離大鼠肝細胞的毒性機理，發現他汀類藥物可促進活性氧生成，增加肝細胞內的氧化谷胱甘肽含量，并誘導脂質過氧化和線粒體去極化，從而產生肝細胞毒性，并表明這種細胞毒性呈劑量依賴性。Tolosa等[20]就他汀類藥物引起肝損傷的機制進行初步分析，表明與該類藥物介導的肝細胞線粒體損傷密切相關，但這種藥物性肝損傷僅表現為輕中度水平。Szabo等[21]表明他汀類藥物主要通過改變多藥耐藥相關蛋白2/3的功能，影響大鼠肝膽管對結合膽紅素和非結合膽紅素的轉運，從而導致血清膽紅素水平升高。但指出多藥耐藥相關蛋白2/3功能改變與膽紅素水平升高為主要表現的肝損傷之間并無直接聯系。

2.2 調脂藥物容易誘發其他系統的不良反應 一項動物實驗[22]研究他汀類藥物誘導的神經肌肉損傷，表明發生機制與nAChR基因片段上rs137852808位點突變相關。Dormuth等[23]在一項多中心、大樣本的Meta分析中，對他汀類藥物與新發糖尿病的風險進行評估，表明使用他汀類藥物2年，新發糖尿病的風險即有顯著增加，其中低劑量的他汀用藥可使糖尿病的發病風險增加約3.9%，而加強劑量的他汀用藥則使糖尿病的發病風險增加至4.1%。前期發表于Lancet的研究[24]提示他汀類用藥超過4年，糖尿病的發病風險增加9%。另一項發表于JAMA的Meta分析[25]也支持這一觀點，并揭示他汀類藥物與糖尿病的發病風險呈現劑量相關性。Carter等[26]進一步比較不同他汀類藥物與新發糖尿病的關系，表示與普伐他汀相比，辛伐他汀、羅蘇伐他汀和阿托伐他汀均增加了新發糖尿病的風險，其風險比分別為1.10、1.18和1.22。Ridker等[27]隨后進行的隨機雙盲臨床試驗，分別對合并糖尿病危險因素者和未合并糖尿病危險因素者進行他汀類藥物干預，發現糖尿病的發生率僅在合并糖尿病危險因素人群中有所增加，而在那些未合并糖尿病危險因素人群中并未增加，提示他汀類藥物治療導致的新發糖尿病與糖尿病危險因素相關。Goldstein等[28]探討他汀類藥物與出血性腦中風發生率的關系，發現經他汀藥物治療的患者更易發生出血性腦卒中，尤其是既往有出血性卒中病史、男性和高齡患者。

3 經典調脂藥物在NAFLD中的應用

3.1 他汀類藥物用于NAFLD治療的研究 他汀類藥物是目前國內外應用較為廣泛的具有代表性的一類經典調脂藥物，主要包括辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和羅蘇伐他汀等[29]，其作用機制為競爭性抑制羥甲戊二酰輔酶A ( hydroxy methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA)還原酶的活性，阻止HMG-CoA轉變成甲基二羥戊酸，減少TC合成，降低LDL水平，減輕肝細胞脂肪變性及肝纖維化。多項研究[30-31]表明他汀類藥物在改善血脂異常、穩定肝酶的同時，兼具有免疫調節作用。Fraulob等[32]建立高脂飲食誘導的NAFLD大鼠模型，發現羅蘇伐他汀可通過改善IR，減輕肝細胞脂肪變性及炎癥反應。Yokohama等[33]同樣于動物實驗發現羅蘇伐他汀可抑制TNFα、IL-6、TGFβ1、血管內皮細胞生長因子受體、表皮生長因子受體、血小板衍生因子等因子的表達，有效預防NAFLD和HCC的發生。Alkhatatbeh等[34]使用油酸誘導HepG2細胞脂肪變性，建立NAFLD的體外模型，發現低濃度(4～10 μM)的辛伐他汀即可使40%的肝細胞減輕脂質沉積。Samy等[35]于臨床試驗中發現，阿托伐他汀可增強NAFLD患者的血清對氧磷酯酶1活性，降低血清丙二醛水平，從而改善氧化應激，減輕肝炎癥反應。Foster等[36]表明長期使用阿伐他汀聯合維生素C/E治療能夠有效降低NASH的發生率，提示對NAFLD的臨床預后有一定改善作用。

2016年歐洲肝病學會NAFLD臨床實踐指南[37]評估他汀類藥物對NAFLD的防治作用，表明他汀類藥物可降低LDL水平，預防心血管事件發生，但并未能促進或改善肝臟疾病。Nelson等[38]發現單用辛伐他汀尚不能改善患者的生化及組織學指標。Bjornsson等[39]認為部分他汀類降脂藥可能改變肝酶指標，導致不同程度的血清ALT升高。另有研究[40]報道138例急性肝衰竭患者中有10例因他汀類藥物導致，這些研究警示他汀類藥物的安全應用不容忽視。但也有部分學者表明，他汀類藥物相關的無癥狀性肝酶異常，與臨床或肝組織學檢查所認為的急性或慢性肝損傷之間并無關聯[41]。因此，他汀類藥物防治NAFLD的確切療效，尚需大樣本、前瞻性、隨機對照研究加以證實。

3.2 貝特類藥物用于NAFLD治療的研究 貝特類藥物即苯氧乙酸類藥物，是過氧化物酶體增殖體激活受體激動劑，主要包括非諾貝特、非那貝特、吉非羅齊等。其中非諾貝特不良反應較小，臨床應用較為常見。其作用機制通過抑制腺苷酸環化酶，增強脂蛋白酯酶活性，加速TG分解和HDL合成，降低TG水平及升高HDL水平。動物實驗[42]研究表明，非諾貝特能顯著改善NAFLD模型大鼠的血脂障礙、肝脂堆積、IR及氧化應激反應。Fabbrini等[43]進行的臨床研究則顯示，使用非諾貝特治療NAFLD后，盡管血清TG水平有所下降，但肝組織內TG水平卻未有明顯變化。另一項國外臨床研究[44]觀察非諾貝特治療NAFLD患者28周，患者僅肝酶指標復常，而肝細胞脂肪變性、肝小葉炎癥和纖維化等并未得到有效改善。此外，已有研究[45]證實，貝特類藥物單獨或與他汀類藥物合用，可增加橫紋肌溶解的發病風險，并增加膽結石的發生率。因此，臨床應當慎用貝特類調脂藥物，必要時應嚴密觀測肝功能等指標。

4 調脂藥物的合理應用

4.1 調脂藥物是否與肝酶異常有關 部分調脂藥物可能造成一定程度的肝損傷, 組織學改變為肝細胞型、淤膽型或混合型, 臨床上多表現為無癥狀性血清轉氨酶輕度升高[46]，且這種肝酶異常具有一過性特點，超過70%的患者在停藥后數周便很快恢復[47]。

4.2 長期應用調脂藥物是否增加肝損傷 Younoszai等[48]對長期使用他汀類調脂藥物的9207例既往合并肝臟疾病的患者隨訪，表明服用他汀類藥物與肝病死亡事件之間并無明顯相關性。Demyen等[49]在一項納入48 000例受試者的Meta分析中表明，與安慰劑組比較，他汀類藥物組的肝損傷發生率并無差異，由此認為他汀類藥物服用相對安全。Kim等[50]采用Meta分析對失代償肝硬化患者應用他汀類藥物的安全性進行評估，表示他汀類藥物可使肝病進展風險降低約46%。但仍有研究報道了相關不良事件，提示可能與這類患者肝功能受損，藥物耐受性下降有關。

4.3 應用調脂藥物過程中出現肝酶異常的停藥原則 對于血脂異常的NAFLD患者，在應用調脂藥物治療之前，需要對其臟功能進行較好的評估，尤其注意鑒別是否合并潛在的肝臟疾病，是否繼發NASH的肝酶異常[51]。若患者既往無基礎肝病，且無臨床癥狀提示肝損傷，或僅有肝酶輕度升高，可繼續服用降脂藥物，并避免不當停藥。若患者既往合并基礎肝病，需在肝酶異常時小心停藥，并分析肝酶異常的具體原因。無論患者服藥前肝酶是否異常，若3個月內肝酶升高至基線水平的2倍，都應考慮停藥[52]。若服藥期間發生明顯肝損傷甚至肝功能衰竭，則需立即停藥，并尋求?？漆t生積極診治[53]。

5 小結

綜上所述, 國內外已廣泛開展調脂藥物防治NAFLD的相關研究，評估他汀類為代表的調脂藥物治療NAFLD的有效性和相對安全性，獲得較好結論[54-55]，初步認為調脂藥物治療NAFLD的整體獲益大于風險，可能擁有良好前景。但目前國內對他汀類藥物的研究多屬于小型臨床研究，尚缺乏大樣本、前瞻性的臨床研究進一步證實，并且僅觀察了NAFLD患者的生化和肝組織學等近期終點指標的變化，缺乏對應用前的風險評估及遠期治療終點指標的觀察。同時鑒于少數NAFLD患者可能出現肝酶異常甚至藥物性肝損傷，因此應用調脂藥物治療NAFLD，應建立嚴格的臨床實驗設計以評估其應用價值及安全性，并注意監測肝酶指標，合理把握停藥指征。

[1] CHALASANI N, YOUNOSSI Z, LAVINE JE, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology,and the American Gastroenterological Association[J]. Hepatology, 2012, 55(6): 2005-2023.

[2] LOMONACO R, SUNNY NE, BRIL F, et al. Non-alcoholic fatty liver disease: current issues and novel treatment approaches[J]. Drugs, 2013, 73(1): 1-14．

[3] LABRECQUE DR, ABBAS Z, ANANIA F, et al. World gastroenterology organisation global guidelines: nonalcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis[J]. J Clin Gastroenterol, 2014, 48(6): 467-473.

[4] BREA A, PUZO J. Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk[J]. Int J Cardiol, 2013, 167(4): 1109-1117．

[5] DONG S, LIU P, SUN MY. Role of “two-hit” in non-alcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2012, 28(7): 551-555. (in Chinese)

董姝, 劉平, 孫明瑜. 非酒精性脂肪肝發病機制——“二次打擊”學說研究進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2012, 28(7): 551-555.

[6] TAKAKI A, KAWAI D, YAMAMOTO K. Multiple hits,including oxidative stress, as pathogenesis and treatment target in non-alcoholic steatohepatitis(NASH)[J]. Int J Mol Sci, 2013, 14(10): 20704-20728．

[7] PAOLELLA G, MANDATO C, PIERRI L, et al. Gut-liver axis and probiotics: their role in non-alcoholic fatty liver disease[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(42): 15518-15531．

[8] HE FP. Atherosclerosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Pract Hepatol, 2017, 20(3): 263-266.

何方平. 非酒精性脂肪性肝病與動脈粥樣硬化[J]. 實用肝臟病雜志, 2017, 20(3): 263-266.

[9] TARGHER G, DAY CP, BONORA E. Risk of cardiovascular disease in patients with non-alcoholic fatty liver disease[J]. N Engl J Med, 2010, 363(3): 1341-1350.

[10] ATHYROS VG, TZIOMALOS K, KARAGIANNIS A. Statins for improving myocardial perfusion in patients with non-alcoholic fatty liver disease undergoing percutaneous coronary intervention[J]. Am J Cardiol, 2016, 117(2): 311-312.

[11] TARANTINO G, SALDALAMACCHIA G, ARENA A, et al. Non-alcoholicfatty liver disease: further expression of the metabolicsyndrome[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2007, 22(3): 293-303.

[12] CHANG BX, ZOU ZS, LI BS, et al. 2015 The Japanese Society of Gastroenterology of Evidence based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty live rdisease/nonal coholicsteatohepatitis[J]. J Clin Hepatol, 2015, 31(7): 1027-1030. (in Chinese)

常彬霞, 鄒正升, 李保森, 等. 2015年日本胃腸病學會非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎的循證醫學臨床治療指南[J]. 臨床肝膽病雜志, 2015, 31(7): 1027-1030.

[13] Asia-Pacific Working Group. The Asia-Pacific Working Party on non-alcoholic fatty liver disease guidelines 2017[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2017. [Epub ahead of print].

[14] Group of Fatty Liver and Alcoholic Liver Diseases, Society of Hepatology, Chinese Medical Association. Guidelines for Management of non-alcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2010, 26(2): 120-124.(in Chinese)

中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組. 非酒精性脂肪性肝病診療指南[J]. 臨床肝膽病雜志, 2010, 26(2): 120-124.

[15] UCHIYAMA H, TSUJIMOTO M, SHINMOTO T, et al. Uremic toxins enhance statin-induced cytotoxicity in differentiated human rhabdomyosarcoma cells[J]. Toxins(Basel), 2014, 6(9): 2612-2625.

[16] WILEY LK, MORETZ JD, DENNY JC, et al. Phenotyping adverse drug reactions: statin-related myotoxicity[J]. AMIA Jt Summits Transl Sci Proc, 2015, 25(5): 466-470.

[17] BIRTCHER K.When compliance is an issue-how to enhance statin adherence and address adverse effect[J]. Curr Atheroscler Rep, 2015, 17(1): 471.

[18] SCHULZE J, GLASS X. Statin hepatotoxicity and the dilemma of causality in rare hepatic adverse drug reactions[J]. J Hepatol, 2012, 57(3): 702-703.

[19] ABDOLI N, HEIDARI R, AZARMI Y, et al. Mechanisms of the statins cytotoxicity in freshly isolated rat hepatocytes[J]. J Biochem Mol Toxicol, 2013, 27(6): 287-294.

[20] TOLOSA L, CARMONA A, CASTELL JV, et al. High-content screening of drug-induced mitochondrial impairment in hepatic cells:effects of statins[J]. Arch Toxicol, 2015, 89(10): 1847-1860.

[21] SZABO M, VERES Z, BATAI-KONCZOS A, et al. Statins alter the hepatobiliary transport of unconjugated and conjugated bilirubin sandwich- cultured rat hepatocytes[J]. Toxicol In Vitro, 2014, 28(6): 1136-1143.

[22] GRAJALES-REYES GE, BAEZ-PAGAN CA, ZHU H, et al. Transgenic mouse model reveals an unsuspected role of the acetylcholine receptor in statin-induced neuromuscular adverse drug reactions[J]. Pharmacogenomics J, 2013, 13(4): 362-368.

[23] DORMUTH CR, FILION KB, PATERSON JM, et al. Higher potency statins and the risks of new diabetes: multicentre, observational study of administrative databases[J]. BMJ, 2014, 29(348): g3244.

[24] SATTAR N, PREISS D, MURRAY HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials[J]. Lancet, 2010, 375(9716): 735-742.

[25] PREISS D, SESHEHASAI SR, WELSH P, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta analysis[J]. JAMA, 2011, 305(24): 2556-2564．

[26] CARTER AA, GOMES T, CAMACHO X, et al. Risk of incident diabetes among patients treated with statins: population based study[J]. BMJ, 2013, 23(346): f2610.

[27] RIDKER PM, PRADHAN A, MACFADYEN JG, et al.Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial[J]. Lancet, 2012, 380(9841): 565-571.

[28] GOLDSTEIN LB, AMARENCO P, SZAREK M, et al.Hemorrhagic stroke in the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels study[J]. Neurology, 2008, 70(24 Pt 2): 2364-2370.

[29] HYOGO H, YAMAGISHI S, MAEDA S, et al. Atorvastatin improves disease activity of nonalcoholic steatohepatitis partly through its tumour necrosis factor-α-lowering property[J]. Dig Liver Dis, 2012, 44(6): 492-496.

[30] VUPPALANCHI R, CHALASANI N. Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis:selected practical issues in their evaluation and management[J]. Hepatology, 2009, 49(2): 306-317.

[31] LU YJ, CHEN ZY, YAN MX, et al. Effect of atorvastatin on adipokines in rats with nonalcoholic fatty liver disease[J]. Chin J Clin Pharmacol Ther, 2015, 5(20): 520-524. (in Chinese)

陸永娟, 陳芝蕓, 嚴茂祥， 等. 阿托伐他汀對非酒精性脂肪性肝病大鼠脂肪細胞因子的影響[J]. 中國臨床藥理學與治療學, 2015, 20(5): 520-524.

[32] FRAULOB JC, SOUZA-MELLO V, AGUILA MB, et al. Beneficial effects of rosuvastatin on insulin resistance，adiposity，inflammatory markers an non-alcoholic fatty liver disease in mice fed on a high-fat diet[J]. Clin Sci (Lond), 2012, 123(4): 259-270．

[33] YOKOHAMA K, FUKUNISHI S, LI M, et al. Rosuvastatin as a potential preventive drug for the development of hepatocellular carcinoma associated with non-alcoholic fatty liver disease in mice[J]. Int J Mol Med, 2016, 38(5): 1499-1506.

[34] ALKHATATBEH MJ, LINCZ LF, THORNE RF. Low simvastatin concentrations reduce oleic acid-induced steatosis in HepG2 cells: an in vitro model of non-alcoholic fatty liver disease[J]. Exp Ther Med, 2016, 11(4): 1487-1492.

[35] SAMY W, HASSANIAN MA. Paraoxonase-1 activity, malondialdehyde and glutathione peroxidase in non-alcoholic fatty liver disease and the effect of atorvastatin[J]. Arab J Gastroenterol, 2011, 12(2): 80-85.

[36] FOSTER T, BUDOFF MJ, SAAB S, et al. Atorvastatin and antioxidantsfor the treatment of nonalcoholic fatty liver disease: the StFrancis Heart Study randomized clinical trial[J]. Am J Gastroenterol, 2011, 106(1): 71-77．

[37] European Association for the Study of the Liver(EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). Clinical Practice Guidelines for themanagement of non-alcoholic fatty liver disease[J]. J Hepatology, 2016, 64(6): 1388-1402.

[38] NELSON A, TORRES DM, MORGAN AE, et al. A pilot study using simvastatin in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: a randomized placebo-controlled trial[J]. J Clin Gastroenterol, 2009, 43(10): 990-994.

[39] BJORNSSON ES. Hepatotoxicity of statins and other lipid- lowering agents[J]. Liver Int, 2016, 37(2): 173-178.

[40] SHI JP, FAN JG. Advances in clinical research on nonalcoholic fatty liver disease in 2009[J]. J Pract Hepatol, 2010, 13(1): 1-3. (in Chinese)

施軍平, 范建高. 2009年非酒精性脂肪性肝病臨床研究進展回顧[J].實用肝臟病雜志, 2010, 13(1): 1-3.

[41] CLHEN DE, ANANIA FA, CHALASANI N. An assessment of statin safety by hepatologists[J]. Am J Cardiol, 2006, 97(8): 77-81 .

[42] HONG XZ, LI LD, WU LM. Effects of fenofibrate andxuezhikang on high-fat diet-induced nonalcoholic fatty liver disease[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2007, 34(2): 27-35.

[43] FABBRINI E, MOHAMMED BS, KORENBLAT KM, et al. Effect offenofibrate and niacin on intrahepatic triglyceride content, very low-density lipoprotein kinetics，and insulin action in obese subjects with nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95( 6) : 2727-2735．

[44] FERNANDEZ-MITANDA C, PEREZ-CARREARA M, COBLINA F, et al. A pilot trial of fenofibrate for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease[J]. Dig Liver Dis, 2008, 40(3): 200-205．

[45] REINER Z, CATAPANO AL, BACKER G, et al. ESC/EAS Guidelinesfor the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology(ESC) and the European Atherosclerosis Society ( EAS) [J]. EurHeart J, 2011, 32( 14) : 1769-1818．

[46] BELLOSTA S, CORSINI A. Statin drug interactions and related adverse reactions[J]. Expert Opin Drug Saf, 2012, 11(6): 933-946.

[47] DESAI CS, MARTIN SS, BLUMENTHAL RS. Non-cardiovascular effects associated with statins[J]. BMJ, 2014, 349: g3743.

[48] YOUNOSZAI Z, LI Z, STEPANOVA M, et al. Statin use is not associated with liver related mortality[J]. Ann Hepatol, 2013, 13(1): 84-90.

[49] DEMYEN M, ALKHALLOUFI K, PYRSOPOULOS NT. Lipid-lowering agents and hepatotoxicity[J]. Clin Liver Dis, 2013, 17(4): 699-714.

[50] KIM RG, LOOMBA R, PROKOP LJ, et al. Statin use and risk of cirrhosis and related complications in patients with chronic liverdiseases: a systematic review and meta-analysis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2017. [Epub ahead of print].

[51] CHATRATH H, VUPPALANCHI R, CHALASNI N. Dyslipidemia in patients with nonalcoholic fatty liver disease[J]. Semin Liver Dis, 2012, 32(1): 22-29.

[52] LIU T, ZHANG L, FAN JG, et al. An excerpt of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): assessment and management (NICE guidelines in 2016)[J]. J Clin Hepatol, 2016, 32(11): 2036-2038.

[53] SARGES P, STEINBERG JM, LEWIS JH. Drug-induced liver injury:high lights from a review of the 2015 literature[J]. Drug Saf, 2016, 39(9): 801-821.

[54] BAYS H, COHEN DE, CHALASAI N, et al. An assessment by the Statin Liver Safety Task Force: 2014 update[J]. J Clin Lipidol, 2014, 8(3 Suppl): 47-57．

[55] Group for Chinese expert consensus on use of statins in elderly patients with dyslipidemia. Chinese expert consensus on use of statins in elderly patients with dyslipidemia[J]. Chin J Intern Med, 2015, 54(5): 467-477．

Applicationoflipid-regulatingdrugsinpreventionandtreatmentofnonalcoholicfattyliverdisease

LUBingjie,CHENXi,SUNMingyu.

(ShuguangHospital&InstituteofHepatology,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,KeyLaboratoryofLiverandKidneyDiseasesoftheEducationMinistryofChina,Shanghai201203,China)

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a clinicopathological syndrome characterized by diffuse macrovesicular steatosis in hepatocytes and is caused by the factors except excessive drinking and other specific factors for liver injury. In particular, lipid metabolism disorder is a significant characteristic of NAFLD, and improvement of dyslipidemia is an important method for the prevention and treatment of NAFLD. Lipid-regulating drugs can not only reduce blood lipids, but also promote the transportation of lipids to the liver for metabolism, which may cause liver lipid accumulation and aggravate liver injury. At present, there are still controversies over the application of lipid-regulating drugs in the treatment of NAFLD in China. Rational use of lipid-regulating drugs has become an important topic in the prevention and treatment of NAFLD. This article summarizes the application of lipid-regulating drugs in NAFLD, in order to provide a reference for lipid-regulating drugs in the prevention and treatment of NAFLD.

nonalcoholic fatty liver disease； drug therapy； review

R575.5

A

1001-5256(2017)12-2444-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.043

2017-07-26；修回日期：2017-08-08。 基金項目：國家自然科學基金項目(81273729)；上海市科委專項項目(15DZ1900104) 作者簡介：魯冰潔(1991-)，女，在讀博士，主要從事中醫藥防治肝病的基礎與臨床研究。 通信作者：孫明瑜，電子信箱：mysun248@hotmail.com。

引證本文：LU BJ, CHEN X, SUN MY. Application of lipid-regulating drugs in prevention and treatment of nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2444-2448. (in Chinese)

魯冰潔， 陳曦， 孫明瑜. 調脂藥物在防治非酒精性脂肪性肝病中的應用進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2444-2448.

(本文編輯：林 姣)