終末期肝病的營養不良評價體系和營養支持治療

朱 彬， 鄒聰聰， 鄭 昕

(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院 感染科， 武漢 430022)

終末期肝病的營養不良評價體系和營養支持治療

朱 彬， 鄒聰聰， 鄭 昕

(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院 感染科， 武漢 430022)

營養不良是終末期肝病的常見并發癥，與患者的臨床預后和生存質量相關，但尚未引起臨床醫師的足夠重視。簡述了終末期肝病營養不良的發生機制，重點介紹了國內外關于終末期肝病的營養不良評價體系和營養支持治療新進展。對終末期肝病患者盡早采取科學的營養支持治療將有助于提高臨床療效，改善患者預后。

終末期肝病； 營養不良； 營養評價； 營養支持

終末期肝病(end-stage liver disease，ESLD)尚無明確定義，泛指各種慢性肝損傷導致的肝病晚期階段，以肝細胞功能不能滿足人體的生理需求為主要特征[1]。在我國，ESLD的病因包括慢性乙型肝炎(CHB)、慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、肝豆狀核變性等疾病，其中以CHB最為多見。ESLD患者肝功能異常，可導致營養物質代謝異常和營養不良。營養不良是因為營養攝取不足或者吸收障礙，從而導致身體及精神功能減退，最終影響疾病的臨床結局[2]。約20%的慢性肝病患者，65%～90%的肝硬化患者以及接近100%等待肝移植的患者存在營養不良[3]。另有研究[4-5]表明營養不良與ESLD的并發癥和預后有密切關系，營養狀況是影響肝移植術后生存率的重要因素[6]。因此，ESLD患者的營養評估和干預顯得尤為重要，本文將對近年來ESLD患者的營養支持研究新進展作一綜述。

1 ESLD患者的營養不良產生機制

營養物質攝入不足是ESLD患者出現營養不良的主要原因。ESLD患者常伴有食欲減退、味覺改變、惡心、嘔吐等癥狀，這會導致攝入的食物總量減少。并發肝性腦病的患者精神狀態異常，飲食節律和自主進食均受到影響。大量腹水會壓迫胃腸道，胃容受性舒張功能減低，血清瘦素水平的升高，均可引起早飽感[7]。為配合腹部CT、胃鏡等檢查或消化道出血的治療均會要求患者禁食，也會導致營養物質攝入下降。出于對腹水和肝性腦病的預防和治療，會限制鈉鹽和蛋白的攝入，醫源性的導致營養攝入不足。

營養物質吸收功能障礙是ESLD患者營養不良發生的又一重要原因。35%～60%的ESLD患者的腸道微生態發生改變，導致腸道營養物質吸收障礙[5]。膽汁淤積的患者，分泌到腸腔內的膽汁總量降低，可引起脂肪瀉，影響營養物質的吸收(如一些脂溶性維生素)[8]。抗生素等藥物的使用亦可以引起腸道功能紊亂，影響營養吸收。

營養物質代謝異常是ESLD患者營養不良的第三個重要原因。主要包括碳水化合物、蛋白質、脂肪三大營養物質的代謝異常。由于肝臟功能衰竭，肝臟細胞攝取葡萄糖能力減低，肝糖原儲存減少。機體的供能由葡萄糖轉為脂肪和蛋白，脂肪動員增強，游離脂肪酸和甘油增加，蛋白分解代謝加快，機體處于高代謝、高分解狀態，臨床表現為肌肉消瘦和皮下脂肪減少。此外，有研究[9]發現15%～30%的肝硬化患者有肝源性糖尿病。這或許與肝細胞膜上胰島素受體數量減少、胰島素抵抗增加、諸多代謝相關酶的活性降低有關。

2 ESLD患者的營養不良評價體系

ESLD患者可能有不同的并發癥，導致沒有統一的金標準以評價其營養狀況。目前國內外常用到的評價方法包括：實驗室生化指標、直接人體測量參數、主觀全面評價(subjective global assessment，SGA)、營養風險篩查等。

2.1 實驗室生化指標 包括前白蛋白、白蛋白、氮平衡、肌酐身高指數(creatinine height index,CHI)、免疫功能測定等。前白蛋白、白蛋白是由肝細胞合成的，故其血漿中的含量可以反映出肝功能，曾作為評估營養不良的生化指標。但是據臨床觀察發現經過營養支持治療，白蛋白水平升高并不明顯，這可能與其受到疾病和炎癥的嚴重程度影響相關。此外，ESLD患者常常需要醫源性補充白蛋白，故其并不能真實反映患者的營養狀態。因此，前白蛋白、白蛋白作為評價營養不良的指標敏感性和準確性受到質疑[10]。CHI是指24 h尿肌酐量與身高的比值。CHI可反映機體蛋白質的攝入量及體內蛋白合成、分解的狀態。ESLD患者多為高分解、高代謝狀態，蛋白質攝入減少、分解增多，肌肉萎縮，故可導致CHI下降。在外源性肌酐攝入恒定且腎功能正常的情況下，CHI可以作為評估營養不良的重要指標。營養不良時常伴有免疫功能異常，淋巴細胞總數是反映機體免疫功能的簡易指標，營養不良時可出現淋巴細胞總數明顯下降[11]。但該指標受到的影響因素過多，如病毒與細菌感染、脾功能亢進、藥物等，故其準確性需綜合權衡多種因素后評定。

2.2 直接人體測量學參數 包括BMI、人體測量學指標、握力、代謝檢測等。BMI是評估營養狀態的基本指標，可以用于評估營養不良的程度，也可以用于動態檢測。但是ESLD患者常伴有水鈉儲溜，體質量和BMI往往偏高[12]。另一方面，受到醫源性利尿劑使用的影響，患者日體質量變化幅度較大，影響了BMI評估營養狀態的準確性。有研究[13]認為應根據有無腹水及腹水的程度應用不同的BMI界值。人體測量學指標包括三頭肌皮膚褶皺厚度、上臂肌圍、上臂圍及握力等。三頭肌皮膚褶皺厚度反映體內脂肪貯存情況，上臂圍和上臂肌圍反映瘦組織群的情況。握力是指手握住測量器時所產生的力量總和，可以從骨骼肌功能的角度反映營養狀況。葉青等[14]發現BMI、上臂肌圍易受到水腫等因素的影響，而三頭肌皮膚褶皺厚度的穩定性則更好。Fernandes等[15]對129例肝硬化患者進行營養狀態評估，結果發現BMI、三頭肌皮膚褶皺厚度、上臂圍、SGA篩選出營養不良患者的比例分別為5.4%、11.6%、13.2%、20.2%，而握力篩選出營養不良患者的比例高達69.3%。Bragan?a等[16]的研究也得出了類似的結論。可見，與其他人體測量學指標相比，握力是更為敏感的指標。人體測量學指標的優點是不易受腹水的影響，且操作簡單、低成本、方便。我國2008年中華醫學會診療指南[17]及歐洲腸外腸內營養學會(ESPEN)[18]均推薦應用人體測量學指標作為評估肝病營養不良的基本指標。其缺點是易受操作人員影響，不同人員測量的可重復性差，且操作過程中容易出現誤差，故用作營養評估時應結合其他指標綜合判斷。

人體成分分析包括雙能X線吸收法(dual energy X-ray absorptiometry，DEXA)、MRI/CT掃描和生物電阻抗技術(bioeiectricai impedance analysis，BIA)等方法，前兩種方法因費用高、射線暴露等問題臨床應用受到限制。BIA是利用不同頻率下的相同電極間的電阻抗值的變化測定細胞內液、外液的量，結合體質量等指標，分析人體肌肉、脂肪等的比例。Figueiredo等[19]研究發現肝硬化患者體細胞量和總脂肪量均下降。Pirlich等[20]研究認為BIA評估肝硬化患者營養狀態的結果優于人體測量學指標。2006年ESPEN肝病營養指南[21]亦推薦BIA可評價肝臟營養狀況。

2.3 主觀全面評價(SGA) 由Detsky于20世紀80年代提出，最早用于外科患者術前營養評估。需收集患者近期體質量變化、飲食變化、胃腸道癥狀、日常活動能力、應激狀態、皮下脂肪等情況，最終營養狀況評定為營養良好、輕至中度營養不良、重度營養不良。因操作簡單而被廣泛應用，ESPEN推薦SGA用于肝病患者的營養狀態評估。Bakshi等[22]通過對肝移植患者的營養狀態評估，發現利用SGA和BIA方法得出的結論類似，可以較好的反映患者的營養狀態。但有少數學者持不同觀點，Taniguchi等[23]認為肝病患者的營養不良多發生緩慢，且缺乏客觀指標，故利用SGA可能低估營養不良的發生。Sacks等[24]認為SGA不能反映營養狀態的急性改變。Morgan等[25]在SGA的基礎上，結合BMI、上臂肌圍和進食情況等指標對肝硬化患者營養狀態進行評估并預測預后。改良的SGA相對于SGA多了客觀指標，操作簡單且可重復性強，但目前尚缺少大樣本的臨床研究。

2.4 營養風險篩查 營養風險篩查為是否進行營養干預的關鍵步驟，常用的篩查用具有營養不良通用篩查工具、皇家自由醫院營養優先工具(Royal Free Hospital nutritional prioritizing tool，RFH-NPT)、營養風險篩查方法(nutritional risk screening, NRS-2002)等。Kyle等[26]對995例患者進行營養篩查，發現NRS-2002相比于其他篩查工具具有更高的特異性和敏感性。中華醫學會診療指南[17]推薦NRS-2002作為肝病等患者的營養風險篩查工具。RFH-NPT是一種新型的篩查工具，無需專業人員、簡單而快捷。英國的多中心研究[27]驗證并建議其可以應用于肝硬化患者的營養風險篩查。Borhofen等[28]研究發現RFH-NPT可以作為疾病預后的獨立預測因子。楊瑗等[29]利用RFH-NPT、NRS-2002分別對213例肝硬化患者進行影響風險篩查，發現RFH-NPT優于NRS-2002。但RFH-NPT在我國應用較少，其在肝病患者中的應用尚待多中心大樣本的臨床研究。

2.5 其他評價方法 近來，有學者認為肌肉減少與ESLD的預后有關。一項研究[30]發現約40%的肝硬化患者存在肌肉減少癥，病死率明顯高于非肌肉減少癥的患者。還有研究[31]發現，肌肉減少癥與肝移植術后的生存率有關。肌肉減少癥的概念最早由Ronsenberg提出，2010年歐洲老年人肌少癥工作組發布診斷策略和定義[32]。其常用的診斷方法為通過DEXA、BIA或CT的方法測定肌肉質量或骨骼肌質量指數(skeletal muscle index,SMI)。Belarmino等[33]利用DEXA測定男性肝硬化患者四肢骨骼肌指數(appendicular skeletal muscle index，ASMI)，發現該方法可以診斷肌肉減少癥并預測病死率，且不受腹水、下肢水腫的影響。Begini等[34]通過一項回顧性研究發現進展為肝細胞癌的肝硬化患者肌肉減少癥的發生率很高，利用CT測量第三腰椎骨骼肌質量指數(以下簡稱L3 SMI)很容易診斷肌肉減少癥。肌肉減少癥可以作為預測病死率的獨立預測因子。Carey等[35]通過分析ESLD患者L3 SMI認為：男性患者SMI<50 cm2/m2，女性患者SMI<39 cm2/m2即可診斷為肌肉減少癥。肝硬化患者骨骼肌減少的具體機制尚不清楚，有研究[36]認為這與機體血氨代謝異常有關。在我國，肌肉減少癥與疾病關系的研究非常少，ESLD領域的相關研究還是空白。

3 ESLD患者的營養支持治療

不管是肝硬化、肝衰竭、肝癌還是肝移植圍術期的患者，合理的營養支持方式不僅能提高其免疫功能，更能減輕肝損傷，延長生存期。ESLD患者的營養支持原則是既改善機體營養，又不增加各臟器尤其是肝臟負擔。

3.1 能量攝入 2006年ESPEN制訂的指南[37]和《臨床診療指南·腸外腸內營養學分冊(2008版)》[17]指出，為了維持ESLD患者高代謝狀態下對能量和蛋白質的需求，推薦該類患者高熱量、高蛋白和足量維生素膳食，總能量攝入目標為35～40 kcal·kg-1·d-1，是基礎能量消耗的1.3倍，甚至可達40～50 kcal·kg-1·d-1[38]。張育才等[39]將肝衰竭患者分為成人組和兒童組，成人組的基本熱量推薦為20～25 kcal·kg-1·d-1，合并感染時可增加至1.1倍左右；兒童組的基本能量供給為30～40 kcal·kg-1·d-1，或者按照推薦攝入量的1.3～1.8倍來計算。

3.2 蛋白質攝入 100～120 kcal∶1 g的熱氮比可以在保證氮平衡的同時不增加肝臟代謝負擔。利用尿素氮亦可估計蛋白質攝入量，并有待在肝硬化患者中推廣使用。肝硬化患者的蛋白質攝入量一般為1.6 g·kg-1·d-1以上[40]。代償期肝硬化患者可在正常飲食基礎上攝入富含支鏈氨基酸的飲食以滿足營養需求，同時也可解決肥胖肝硬化患者的胰島素抵抗問題[41]。失代償期肝硬化患者的高代謝狀態要求在普通飲食基礎上口服營養補充制劑或者聯合腸內營養甚至腸外營養方式。最新研究[37-38]摒棄了限制或禁止肝性腦病患者蛋白質飲食的傳統觀點，指出僅有輕度肝性腦病者給予正常需要量的優質蛋白即可，不必過度限制；發生曲張靜脈出血或者是嚴重肝性腦病(Ⅲ級或Ⅳ級)的患者可通過靜脈輸注支鏈氨基酸的方式補充氮源。值得注意的是，固定成分的支鏈氨基酸補充并非長久之計，長期補充時還需增加芳香族氨基酸[27]。亦有推薦表明攝入植物蛋白也能有效改善氮平衡，但超過40%會引起腹脹[42]。暴發性肝衰竭患者的蛋白需要量少于肝硬化患者，為0.8～1.2 g·kg-1·d-1。成分選擇上可參考肝硬化患者，要求以不誘發肝性腦病為目的[43]。等待肝移植的ESLD患者營養不良的發生率為100%，其能量支持建議平均35～40 kcal·kg-1·d-1，其中的60%～70%應該來自于碳水化合物[44]。

3.3 葡萄糖攝入 肝硬化患者普遍存在糖代謝障礙，過多葡萄糖攝入會加重肝功能不良。國內指南[17]推薦應限制葡萄糖攝入量<150～180 g/d。對糖耐量異常者，可添加胰島素成分以防止血糖升高對各個器官功能的損害。處于應激狀態的慢性重型肝炎患者葡萄糖氧化率相比急性肝炎和肝硬化患者而言顯著降低，如果此時攝入大量葡萄糖會增加肝臟脂肪變性的風險[45]。為該類患者補充能量時應該盡量減少葡萄糖的比例，適當增補氧化率較高的脂肪比例[46]，并選擇中長鏈脂肪乳[39]；除此之外，動態監測血糖變化及脂肪輸注量：當血糖值>10 mmol/L時通過降低葡萄糖輸入速度或小劑量胰島素輔助降低血糖，在血清總膽紅素值>50 mmol/L時限制脂肪乳用量不超過1 g·kg-1·d-1[39]。

3.4 脂肪攝入 處于高代謝狀態的肝硬化患者，其底物氧化以脂肪氧化為主[47]。對這類患者而言，要求脂肪乳劑供能占比40%～50%[48]。經口攝食患者的脂肪攝入不受限制。不能經口攝入脂肪的肝臟功能嚴重受損的患者限制脂肪攝入量<1 g·kg-1·d-1，并以腸內營養或者腸外營養方式進行脂肪乳劑的補充。輸注時注意適當增加中鏈脂肪乳劑的比例[49]，以在保證機體脂肪攝入足量的同時不增加肝臟的負擔。處于低能量代謝狀態的慢性重型肝炎患者只能通過加強脂肪動員供能[46]。給予急性肝衰竭患者的脂肪推薦量是0.8～1.2 g·kg-1·d-1。但需注意的是，急性肝衰竭患者不能完全利用脂肪酸，出現胰島素抵抗時需謹慎使用[43]。在進行腸外營養輸注時不可過多過快，防止其在肝內堆積形成脂肪肝。肝癌患者也有脂肪代謝障礙，應限制脂肪攝入，補充時以植物油為主，同時可增加水溶性膳食纖維，以通過雙向調節的方式防止腹瀉和便秘[50]。

3.5 維生素、礦物質及微量元素 無論是肝硬化、肝衰竭、肝癌還是肝移植患者，體內均普遍缺乏維生素A、B1、B6、B9、B12、D、E、K以及鈣、鋅、硒等礦物質和微量元素[38]。與之相反的是，ESLD患者由于代謝障礙致使體內大量積聚鐵、錳和銅[8]，損傷肝細胞，加重肝纖維化。

每日攝食150～200 g新鮮蔬菜和水果已經能夠補充ESLD患者對大多數維生素及礦物質的需要量[51]。經口攝食或者腸內營養的攝食方式可有效促進腸道運動和腸菌發酵，減少氨在腸道的吸收[41]。由于元素缺乏程度因人而異，補充前后應定時進行評估，以防止部分元素的盲目補給造成肝纖維化加劇。

3.6 外源性激素的使用 外源性激素的使用通常具有兩個目的：促進肝細胞生長和改善食欲。重組人生長激素能促進蛋白質的合成尤其是增加血清白蛋白的水平；胰島素樣生長因子2-1可抑制蛋白質的分解，增加氨基酸攝取，促進肝細胞生長。2017年ESPEN腫瘤患者營養指南[52]指出對伴有厭食癥的晚期腫瘤患者可通過孕激素或者限時內(1～3周)使用皮質類固醇以提高患者食欲。

3.7 運動 ESLD患者可進行有氧運動或個體化抗阻運動以維持肌肉力量及肌肉質量，同長期臥床者相比，身患褥瘡、靜脈栓塞、肌肉萎縮及墜積性肺炎等并發癥的比例大大降低[53]，從延緩生存期的角度考慮是值得推薦的。

3.8 夜間加餐 夜間加餐適合胃腸道功能良好，無明顯禁忌證者。孔明[54]認為處于以下5種情況者更適合夜間加餐：(1)經醫生診斷為有營養不良或營養不良風險的肝病患者；(2)白蛋白水平降低且難以穩定升高的患者；(3)反復住院的肝硬化或者肝癌患者；(4)持續消瘦、體質量下降、乏力的患者；(5)需要接受肝膽外科手術、肝移植、肝臟介入手術的患者。夜間加餐的總能量為200 kcal，可按照70%～80%的碳水化合物和20%～30%的脂肪供能比例進行[38]，干預時間超過1個月或至少3～6個月才可逐漸起效[55]。選擇口服富含支鏈氨基酸的飲食將比普通食物更快恢復血清白蛋白水平和能量代謝情況[46,51]。以碳水化合物為主要成分的夜間加餐可降低肝硬化患者的脂肪和蛋白質氧化率，提高非蛋白呼吸商[56]。適量補充微量元素及維生素可以改善患者持續發力、面色晦暗等問題[52,54]。

3.9 免疫營養制劑和復合營養素 免疫營養制劑是利用特殊營養素達到調節免疫，控制炎癥反應的目的，主要應用于圍術期肝移植患者和重癥監護室患者的營養支持[43]。其成分包括精氨酸、Ω-3脂肪酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸、抗氧化劑及其他物質。使用過程中注意制訂個體化方案[57]。

復合營養素是根據肝臟疾病患者對營養的非常需求而特別配制的。相比于普通飲食，具有營養全、吸收快、能耗低等優點。主要適用對象是肝臟腫瘤患者。紐娃(英文商品名為Noveliver)配方的主要成分包括超微蜂花粉、乳清蛋白、磷脂和富硒酵母等。倍康素的主要特點除了蛋白脂肪含量高、碳水化合物比例低外，還特別添加了牛磺酸、核苷酸和左旋肉堿[58]。作為為數不多的針對肝病患者的新型復合營養及免疫調節素，其可能有利于肝硬化患者肝損傷的修復和再生，目前已在大鼠實驗中得到證實[59]。

3.10 營養支持方式的選擇

3.10.1 腸內營養 強調ESLD患者術前和術后12～24 h內不可經口進食的患者可選擇腸內營養支持，有利于提高氮儲備，降低感染風險[43,57,60-61]。大量臨床資料[62-65]表明，ESLD患者術后早期進行腸內營養支持能夠改善肝臟代謝功能，修復受損肝細胞，減少術后并發癥的發生。

對于經口進食后仍然存在營養不良或營養不良風險者可通過腸內營養方式干預[3]。其措施包括合理的飲食建議、對影響飲食的癥狀或功能紊亂的處理、口服營養補充制劑等。

放化療患者均應首推腸內營養治療，除非出現消化道梗阻、消化道黏膜受損、嚴重嘔吐、放射性腸炎或者其他不能耐受腸內營養的術后并發癥等情況。然而，無法手術的晚期腫瘤患者只有在綜合評估結果有利于提高生活質量和延長生存期的前提下才推薦接受家庭營養支持治療[66]。這類患者具有以下特點：(1)患者能在身體和精神上自理；(2)估計生存時間在40～60 d以上；(3)社會和經濟條件支持；(4)無其他創傷更小的措施。鑒于大多數患者并不能從人工營養制劑中獲益，治療時優先考慮患者的舒適度[52]。

3.10.2 腸外營養 需進行腸外營養的情況包括以下幾類：(1)嚴重嘔吐、胃腸道黏膜受損的ESLD患者；(2)吞咽反射障礙的重度肝性腦病患者；(3)處于圍手術期的ESLD患者；(4)ESLD患者已禁食>3 d者。腸外營養的配方通常包含糖、脂肪、蛋白質、電解質、維生素及其他微量元素。其中提供非蛋白能量占比40%～50%的中長鏈脂肪乳劑可減少葡萄糖比例過高引起的糖代謝障礙，降低由此導致的高血糖、機體高滲狀態以及過多葡萄糖轉化成脂肪堆積形成脂肪肝等風險的發生。對于<14 d的腸外營養可選用周圍靜脈輸入；當預期需長期進行腸外營養時，建立頸內靜脈或鎖骨下靜脈途徑輸入可減少患者遭受反復穿刺的痛苦[67]。除此之外，為滿足個體特殊需求，給予腫瘤患者去除蛋氨酸的腸外營養可抑制腫瘤細胞的蛋白質合成；以谷氨酰胺、精氨酸、核酸為主，合并其他必需氨基酸的營養成分可用于調節免疫，也在抗腫瘤方面起到一定作用[66]。

4 結語

ESLD患者往往存在營養不良，國內外針對其營養不良有多種評價體系，但尚無統一標準。選擇合適的、有效的評價方法可以盡早發現患者的營養不良狀態。科學的臨床營養支持可以改善患者的免疫狀態，糾正代謝異常和營養不良，進而減少并發癥的發生，提高臨床療效，改善生存質量，延長生存時間。

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(本文編輯：王 瑩)

Malnutritionassessmentandnutritionsupporttherapyforend-stageliverdisease

ZHUBin,ZOUCongcong,ZHENGXin.

(DepartmentofInfectiousDiseases,UnionHospitalAffiliatedtoTongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430022,China)

Malnutrition is a common complication in patients with end-stage liver disease and is associated with patients′ clinical prognosis and quality of life, but it has not been taken seriously by clinical physicians. This article elaborates on the pathogenesis of malnutrition in patients with end-stage liver disease and introduces the latest research advances in malnutrition assessment and nutrition support therapy for end-stage liver disease in China and foreign countries. Early nutrition support therapy for patients with end-stage liver disease may help to improve their comprehensive clinical outcome.

end-stage liver diseases; malnutrition; nutrition assessment; nutritional support

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.014

2017-07-05；

：2017-08-01。

朱彬(1986-)，男，主治醫師，博士，主要從事病毒性肝炎的研究。

鄭昕，電子信箱：xin11@hotmail.com。

R575

：A

：1001-5256(2017)09-1699-08