蛋白質精氨酸甲基轉移酶5表觀調控cccDNA抑制HBV復制
2017-03-07 16:42:20袁正宏
臨床肝膽病雜志 2017年9期
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蛋白質精氨酸甲基轉移酶5表觀調控cccDNA抑制HBV復制
【據《Hepatology》2017年6月報道】題：蛋白質精氨酸甲基轉移酶5通過表觀調控cccDNA轉錄及干擾pgRNA包裝抑制HBV復制(作者Zhang W等)
目前認為，慢性HBV感染難以治愈的根本原因之一在于HBV感染肝細胞后會在細胞核內形成共價閉合環狀DNA(cccDNA)，并以微小染色體結構形式穩定存在，是病毒持續轉錄復制及停藥復發的源頭。已有證據表明組蛋白乙酰化修飾有助于cccDNA轉錄，但對組蛋白甲基化是否影響cccDNA轉錄活性及相關宿主因子尚不明確。
復旦大學袁正宏研究員課題組通過篩選系列宿主甲基轉移酶及去甲基化酶，鑒定到蛋白質精氨酸甲基轉移酶5(PRMT5)可顯著抑制cccDNA微小染色體的轉錄。在HBV感染細胞模型中，發現PRMT5可在病毒核心蛋白的輔助下相對特異地結合至核內cccDNA微小染色體，并在Brg1相關hSWI/SNF染色質重塑子的參與下介導cccDNA組蛋白H4第3位精氨酸(H4R3)的對稱雙甲基化修飾(H4R3me2s)，由此導致RNA聚合酶Pol Ⅱ結合至cccDNA減少進而抑制cccDNA轉錄。進一步在慢性乙型肝炎患者肝穿刺標本中確認cccDNA上H4R3me2s的含量與cccDNA轉錄活性呈顯著負相關。此外，PRMT5還被發現可以甲基轉移酶活性非依賴的方式在細胞漿與HBV聚合酶蛋白的逆轉錄酶及RNA酶H結構域結合、阻礙HBV聚合酶參與病毒前基因組RNA的包裝，進而抑制病毒核心顆粒DNA的產生。
該研究首次揭示組蛋白的甲基化也可影響ccc DNA轉錄，PRMT5蛋白可通過表觀調控cccDNA微小染色體轉錄活性抑制HBV復制。這加深了對cccDNA微小染色體表觀調控及宿主限制病毒復制的認識，同時為新型抗HBV手段的開發提供了潛在靶點和理論基礎。
(復旦大學 袁正宏 報道)
