中國晚期乳腺癌診治專家共識2016版要點解讀

代文杰

·專家筆談·

中國晚期乳腺癌診治專家共識2016版要點解讀

代文杰

晚期乳腺癌； 診斷； 治療； 解讀

乳腺癌是嚴重威脅女性健康的第一大惡性腫瘤，自20世紀90年代以來，我國乳腺癌發病率呈持續上升趨勢[1]。由于公眾的意識和早期篩查的普及度不夠，中國婦女乳腺癌確診患者的臨床分期較晚，導致接受根治性手術及新輔助治療的早期患者中，30%～40%可發展為晚期乳腺癌(advanced breast cancer，ABC)。因此，ABC的治療理念、手段和策略等亟待更新和規范。目前認為，ABC還不能被治愈，但可以被治療[2]。治療是以延緩疾病進展、改善生活質量、延長生存為目的的。ABC是乳腺癌發展過程中的特殊階段，其治療方式的選擇及療效均不同于其他階段[3-4]，雖然沒有絕對的標準治療方案，但仍有一定的規律可循。現代醫學強調利用循證醫學證據來指導疾病的診治，以提高診療的正確性和規范性。因此，基于較可靠的循證醫學證據而制訂的疾病臨床實踐指南已成為如今指導醫生臨床實踐非常重要的工具。我國2015年以前沒有專門針對中國人群ABC 的相關診治指南。2015年中國抗癌協會乳腺癌專業委員會徐兵河教授牽頭，聯合國內知名乳腺專家，結合現有的相關臨床試驗數據和專家的經驗，并根據中國乳腺癌患者的特點，制訂了第1個《中國晚期乳腺癌診治專家共識》(以下簡稱《共識》)，對臨床工作具有重要的指導意義，2016年進行了修訂[5]，但是，由于ABC領域的高級別循證醫學證據不多，仍有不少問題需要探討。現就《共識》中一些突出問題做進一步的探討。

一、人性化的處理

隨著研究的不斷深入、治療手段的增多以及治療理念的改善，ABC患者的長期生存率越來越高。因此，新版《共識》更加強調ABC的人性化處理。(1)在決定選擇哪種治療策略時，應考慮患者意愿，鼓勵患者積極參與，平衡生存期和生活質量；(2)患者參與到治療過程并記錄癥狀，這與以往醫生記錄患者感受不一致，因為醫生可能會不能完全描述患者的疾病體驗，如嘔吐、惡心、失落、厭食、精神恐懼等癥狀；(3)長期生存ABC患者的生活質量應受到更多關注，如治療的不良反應、恐懼腫瘤復發，化療導致記憶力下降、睡眠不足以及在家庭護理、基礎治療措施、工作需求、社會融入等方面的需求；(4)隨著生存期延長，不同時期乳腺癌患者會有不同的整形需求，怎樣在不影響治療情況下滿足整形需求也很重要；(5)推行遠程治療，改善邊遠地區貧困患者的治療局面[5]。

二、化療和生物治療

ABC患者經過全面評估后，ABC雖難以治愈，但通過有效的治療，部分患者可長期帶瘤生存。專家建議，“不能被治愈”更改為“很難治愈”。治療應遵循如下原則：(1)聯合化療和單藥化療都是合理的選擇。對于ABC患者，治愈已不是治療目的，應盡量保證患者生存質量，盡可能考慮單藥化療作為首選方案。(2)對于既往未使用過蒽環、紫杉類藥物的患者，治療時應優先考慮蒽環或紫杉類單藥方案。(3)既往使用過蒽環及紫杉類，不需要聯合化療的患者，可優先考慮口服卡培他濱單藥等方案。(4)對于既往用過但未達到累積劑量、且沒有發生心臟毒性的患者，尤其是無病生存期超過1年的HER2陰性轉移性乳腺癌患者，可再次使用蒽環類藥。(5)對于在輔助治療中已經用過紫杉類藥物的患者，如果輔助化療結束1年以上出現腫瘤進展的患者，復發轉移后可考慮再次使用，但建議優先考慮之前未使用過的藥物。(6)根據患者的具體情況進行個體化選擇化療持續時間以及是否接受多線化療。Meta分析表明，一線化療持續時間長能夠延長疾病控制時間，并可能延長總生存。(7)在選擇聯合化療有效之后的單藥維持治療時，可根據患者的毒性反應及耐受情況，選用原聯合方案中的一個使用方便、耐受性好的藥物進行維持治療。(8)對于化療有效的激素受體(HR)陽性乳腺癌患者，采取單藥化療或內分泌維持也是合理的選擇[6]。

三、HER2陽性乳腺癌

曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗雙靶向治療可作為HER2陽性ABC患者的首選治療方法，除了聯合紫杉醇、多西他賽以外，也可聯合長春瑞濱治療。在不能獲取帕妥珠單抗時，曲妥珠單抗可以與紫杉類、長春瑞濱、卡培他濱、脂質體蒽環、吉西他濱等藥聯合用藥，或聯合節拍化療。聯合用藥時必須考慮聯合用藥的毒性，并根據不同患者不同情況選擇治療方案。根據腫瘤療效和患者對化療的耐受程度，推薦接受曲妥珠單抗聯合化療的患者時，化療應持續至少6～8個周期[7]。抗HER2治療后完全緩解的最佳持續治療時間尚不明確，如果沒有出現疾病進展或不可耐受毒性，抗HER2治療可持續使用至疾病進展，HR陽性的患者可以考慮抗HER2治療聯合內分泌維持治療。對于抗HER2治療后腫瘤完全緩解的患者，可考慮暫時中斷治療，待復發后再考慮曲妥珠單抗治療，以減少患者經濟費用。推薦對停用曲妥珠單抗至復發間隔時間≤12個月患者可選用二線抗HER2方案治療，而對停用曲妥珠單抗至復發間隔時間>12個月以上的患者，仍可選擇曲妥珠單抗或曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯合細胞毒藥物作為一線抗HER2治療方案。抗HER2治療失敗的患者，由于持續抑制HER2通路可獲得生存效益，以繼續抗HER2治療。T-DMI可作為治療失敗后的首選治療方案。當無法獲得T-DMI時可選擇包括繼續曲妥珠單抗聯合另一種細胞毒性藥物、拉帕替尼聯合卡培他濱和曲妥珠單抗聯合拉帕替尼等二線治療方案[8]。

四、雌激素受體(ER)陽性、HER2陰性乳腺癌

由癥狀、體征、實驗室檢查、疾病快速進展確認的數個臟器功能異常稱為內臟危象。內臟危象是指危重的內臟情況需快速有效治療而控制疾病進展，尤其是進展后經其他治療無效的情況。對于HR陽性、HER2陰性的ABC，病變局限在乳腺、骨和軟組織以及無癥狀，腫瘤負荷不大的內臟轉移患者，可以優先選擇內分泌治療。對于內分泌治療有效的患者，無論患者是否絕經，后續的內分泌治療仍然有效。對于不適合內分泌治療的患者，可先行化療將疾病有效控制后在給予內分泌治療。在進行內分泌治療時絕經前乳腺癌復發轉移后首選卵巢抑制或手術去勢聯合內分泌治療；芳香化酶抑制劑(AI)是絕經后患者的首選治療方案，但對于經濟條件受限的地區和人群，他莫昔芬或托瑞米芬也可作為備選治療方案；內分泌治療耐藥后再進行靶向治療選擇時，應根據病情，權衡治療取得的療效和藥物的不良反應、藥物的可獲得性及患者的意愿而進行治療方案的選擇。對既往無內分泌治療史的患者，多數專家不建議內分泌聯合治療[9]。

五、三陰性ABC的治療

由于目前沒有證據支持使用不同或特定治療方案針對非BRCA突變相關的三陰性ABC，因此，適合HER2陰性乳腺癌的化療方案也適用于該類乳腺癌治療。無論BRCA狀態如何，既往用過紫杉類、蒽環治療的患者，卡鉑可作為三陰性乳腺癌的治療選擇；中國研究者的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗結果表明，順鉑聯合多西他賽、順鉑聯合吉西他濱的方案優于非鉑類兩藥聯合方案。對于考慮一線使用聯合方案治療的患者，推薦含順鉑的聯合方案用于晚期三陰性乳腺癌的治療。對晚期三陰性乳腺癌，建議進行BRCA基因突變檢測，特別是年輕患者。

六、其他

腦轉移診斷確立后，需要根據患者一般情況、顱外病灶的控制情況及腦轉移灶的數目和部位選擇合理的局部治療和支持治療，并在此基礎上根據原發腫瘤的分子分型和既往抗腫瘤全身治療情況，選擇合理的全身治療。對于HER2陽性乳腺癌患者，當只發生腦轉移時，局部治療基礎上加化療是否能夠改變疾病進展尚不清楚，但應繼續抗HER2治療；發生顱外轉移并且病變穩定時(如同時腦、肺轉移，肺轉移病灶穩定)沒有必要改變全身治療方案，可用原方案維持[10]。

骨轉移患者應以全身治療為主，化療、內分泌治療、分子靶向治療是ABC的基本治療藥物，骨調節劑(雙膦酸鹽、地諾單抗)可以預防和治療骨轉移導致骨相關事件(SREs)，應作為乳腺癌骨轉移治療的基本用藥[11]。

七、男性轉移性乳腺癌

男性ABC患者的治療策略需借鑒與女性乳腺癌的治療經驗。ER陽性的男性患者，除內分泌耐藥和疾病進展迅速需快速緩解的情況外，應優先選擇內分泌治療，他莫昔芬可作為首選；對于需要AI治療的男性患者，需要聯合促黃體激素釋放激素激動劑或睪丸切除術治療；睪丸切除術可緩解部分雄激素受體陽性的患者。

總之，新版《共識》更注重結合晚期疾病的特殊性和每位患者的個體差異，予以多學科、個體化的綜合治療，更強調人性化的治療方案，為我國乳腺科醫師更規范地治療ABC提供了一個良好的指引。隨著相關基礎和臨床研究的深入，定會有更多高質量的數據來修正和完善《共識》，甚至帶給我們理念上的更新。

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(本文編輯：彭波)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.01.005

150001 哈爾濱醫科大學附屬第一醫院甲狀腺乳腺外科

代文杰，Email：davidhmu@163.com

2016-12-22)