2016版中國局部進展期直腸癌診療專家共識解讀

梁小波

·專家筆談·

2016版中國局部進展期直腸癌診療專家共識解讀

梁小波

局部進展期直腸癌； 專家共識

結直腸癌是我國常見的癌癥，其中直腸癌占72.6%[1]，直腸癌診治具有挑戰性，特別是局部進展期直腸癌(locally rectal cancer，LARC，T3/4 or N1/2)，一直是國內外研究的重點和熱點，有相當多的爭議。正是在這一背景下，2016年10月28日～30日，中國大腸癌學術大會在上海召開。會中發布了由中國抗癌協會大腸癌專業委員會編寫的《中國局部進展期直腸癌診療專家共識》(以下簡稱“共識”)。從定義、診斷與分期、多學科團隊(MDT)、術前新輔助治療、手術治療、術后病理評估、輔助治療及隨訪等8個方面進行總結，形成20項共識。中國大腸癌專業委員會主任委員蔡三軍做了說明。共識汲取國外經驗，結合我國臨床實際以及中國大腸癌專家委員會專家的建議，力求反映近年來LARC診治研究最新和最重要進展、循證醫學證據和規范化治療理念。對目前LARC診治無爭議之處給出了清晰的推薦方案，對存在爭議者，給出不同方案及參考和來源，提出一個或數個適合中國患者的推薦方案，具有權威性，更具指導性，能夠提高行業內醫生對結直腸癌標準化治療的認識，提供最大限度的標準治療模式，并與國際接軌。共識的不足之處是參考我國的臨床研究結果少。下面按自己的個人見解就LARC《共識》制訂思路及所達成的核心推薦點作如下整理與解讀。

《共識1》LARC的定義：影像學或病理檢查原發腫瘤侵出腸壁肌層至周圍有名結構(c/pT3-4b)或系膜內及真骨盆范圍內出現淋巴結轉移(c/pN1-2)而無遠處轉移(M0)的距肛緣12 cm以內的直腸癌患者。迄今，尚無國際公認的LARC診斷標準。該定義包括了預后較好的T3N0M0Ⅱ期患者與預后較差的T4banyNM0Ⅲb患者，過去將后者歸為局部晚期直腸癌。局部進展這一概念的提出不是簡單的名詞轉換，而是有更深層次的含義，能更準確地反應臨床上腫瘤的進展程度，對臨床指導更有實用價值。將LARC定義為距肛緣12 cm以內的直腸癌變的依據來自Kapiteijn等[2]的研究。現在的影像設備與技術，已能夠在術前精準診斷出直腸癌局部浸潤程度和(或)淋巴結轉移的范圍，與術后病理一致率已達到90.5%[3]，而不再需要依靠準確性差的直腸指診來評價腫瘤的局部浸潤程度。該概念提出目的在于統一我國臨床醫師對LARC的認識。

《共識2、3、4》主要是針對LARC的診斷與臨床分期，要求LARC的診斷更符合規范與循證醫學的要求，同時確立了規范的診斷步驟。

LARC可通過經肛活檢獲得病理診斷，《共識2》推薦對每一例LARC患者獲得明確病理診斷(包括鑒別診斷與病理類型)，以避免誤診、制定最佳治療策略、判斷預后及避免法律糾紛。《共識3》強調了LARC治療前臨床分期的重要性。與臨床現行TNM分期系統保持一致，推薦的T、N、M和CRM均是目前臨床上評估疾病進展、指導治療與預測預后的最可靠、最重要指標。如何使cTNM最接近或者達到pTNM標準，關鍵是選擇最佳的影像學評估方法。對T3 腫瘤進行復發高局部危險因素的評估對分層治療非常必要，這依賴于高分辨 MRI 技術的發展。共識根據大量的循證醫學證據推薦直腸腔內超聲、直腸或盆腔MRI作為治療前分期評估手段。CT用于排查胸部、腹部等有無遠處轉移[4-6]。新輔助治療后的再分期目的是評價新輔助治療效果與再次選擇治療方式或避免進一步治療，如對pCR患者選擇局部切除或等待觀察性非手術治療方式，再次強調“診斷優先”。雖然目前對LARC新輔助放化療后療效影像學判斷的準確性有限，但MRI新技術的應用，如動態增強對比MRI、彌散加權MRI等可以清晰地顯示血管通透性和組織細胞結構，可用于評價直腸癌新輔助治療后的療效評價和再分期[7]。因此《共識4》指出，MRI仍然是目前推薦度最高、準確性相對最高、最常用的影像診斷技術，也是NCCN、ESMO與中國大腸癌診治規范所推薦的。

《共識5、6、7》強調了LARC多學科診治的重要性。對惡性腫瘤的治療我們正在經歷從傳統的單項專科治療模式向聯合治療，再向多學科治療模式的轉變。在歐美國家，多學科診療模式已成常態，英國甚至已經立法“每一例癌癥患者都需經過MDT綜合治療”。在結直腸癌治療方面已普遍采用此模式，是實現結直腸癌規范化治療的主要途徑。我國在這方面還存在差距，基于此，《共識5》提出LARC是MDT綜合治療在結直腸癌領域應用的最佳模式之一。通過MDT協作，能夠改善LARC的治療效果。希望通過MDT克服我國目前對LARC治療過程中的隨意性和不規范性，提高LARC的醫療質量。我國二甲以上的醫院基本均能夠建立最基本的MDT，并對LARC進行個體化多學科討論，《共識6》建議在有條件的三甲醫院提倡建立更全面、覆蓋面更廣的MDT模式。《共識7》強調對于LARC進行多學科討論前必須對患者的臨床病理信息進行全面搜集，特別是影像學及病理學資料；在條件許可時推薦對每例LARC進行多學科討論；特別對分期、治療方案選擇、療效評估等缺乏足夠證據的病例及少見病例積極進行多學科討論，這是開展MDT的基本要求[8]，還鼓勵在有爭議領域開展各種類型的臨床研究或臨床試驗。

《共識8、9、10、11、12、13》是這次共識中重量級的部分，是基于最新獲得的循證醫學證據達成的共識。TME聯合輔助治療LARC是過去標準治療方案，CAO/ARO/AIO-94和MRC CR07臨床研究結果使LARC的規范化治療由術前新輔助放療/放化療取代了術后輔助化放療，2007年NCCN指南首次推薦TME手術前新輔助治療同期放化療作為局部晚期直腸癌的治療方案現新輔助已經成為LARC多學科綜合治療的主要組成部分及“標準化”治療方案(Ⅰ類證據)[9-10]。正是基于此，《共識8》建議對每例LARC評估新輔助放化療/放化療的可能性，但存在適應證不夠具體，過于寬泛，缺乏個體化的不足。作者認為2013 ESMO指南作為對直腸癌治療前 MRI復發風險評估新輔助放化療/放化療的標準更簡單實用。《共識9》推薦長短程放化療均是LARC選擇的術前標準治療策略。兩者在局部控制率及長期生存方面無明顯差異。《共識10》推薦新輔助放化療中同期化療方案的選擇以氟尿嘧啶為主的化療藥物與放療的聯合；不推薦Oxaliplatin或CPT-11+氟尿嘧啶與放療的聯合。《共識11》對常規分割的新輔助放化療患者，新輔助治療與手術的間隔仍然以6～8周為主，在部分有獲得pCR希望或期望進一步退縮以提高保肛機會的患者可以延長至12～14周；對短程放療的患者，在放療結束后7～10天內進行手術。這些都反映了近年來LARC診治研究最新研究進展及循證醫學證據。由于系統開展新輔助臨床研究時間短，許多臨床試驗還沒有結果，對于新輔助治療適應的對象、治療方案、療程、療效評價方法與指標等均無統一標準，研究結果參差不齊，可比性差，爭論較大。對于術后是否需要進行輔助治療，《共識12》建議由于分期不準或其他因素未能接受術前新輔助放化療的pT3-4N0-1的LARC應接受輔助放化療，對相對高位的pT3N0直腸癌輔助放化療可選擇性應用。對新輔助放化療后的患者EORTC22921研究提示，術后病理顯示腫瘤退縮較好的 ypT0-2患者，術后輔助化療有獲益，退縮較差的ypT3-4患者，不能從術后輔助化療中獲益。Betts在2011年ASCO報道的Meta分析中顯示，對手術后病理報告為pCR 的患者，術后輔助化療可能為過度治療。

《共識13》認為LARC新輔助放化療后達到持續臨床完全緩解(12個月以上)的患者，采用Watch&Wait的非手術治療策略是可選擇的一個方案，腫瘤學效果與傳統治療策略相當，同時具有更好的生活質量。這一概念是由Habr-Gama研究團隊在1998年提出的，它開創性提示部分直腸癌患者可以僅選擇放化療。盡管現在支持觀察-等待治療策略的臨床數據有限，但還是得到了一些循證醫學的證實。體現了個體化治療的重要理念[11-13]。需要指出的是，“Watch&Wait”是建立在精準評估完全細胞遺傳學緩解(cCR)的基礎上，cCR患者非手術治療取得的成功依賴三個要素：(1)精準的cCR判斷標準；(2)非常密切的隨訪方案；(3)及時的挽救性手術。然而，目前在臨床完全緩解的判斷、隨訪的間隔及隨訪項目、挽救性治療的時機方面均未獲得公認的方案，需要深入研究。

《共識14》：(1)手術是LARC患者獲得根治的最重要手段之一，可根據腫瘤部位、身體條件、外侵程度、術前治療療效等多個因素選擇合適的手術方式，手術方式應符合TME的原則，是直腸癌根治術的經典原則。(2)對于新輔助放化療后腫瘤顯著退縮達到臨床完全緩解的患者，雖然推薦局部切除可作為一個可選擇的方案，但也強調必須非常慎重并密切隨訪。這是因為根治性手術仍被認為是一個安全的選擇，cCR并不等于pCR，復發后挽救治療可能達不到初程根治手術的效果，非手術觀察處理策略結果的臨床數據缺乏。(3)側方淋巴結清掃的意義沒有得到公認，因為缺乏足夠的證據。因此，不論是否新輔助治療臨床上仍然還是依據影像學評估結果選擇性處理的原則沒有變。直腸癌腹腔鏡手術及機器人手術的隨機臨床試驗數據有限。

《共識15》客觀地反映了目前的現狀——對腹腔鏡直腸癌根治術能否作為常規開展的標準手術方式存在爭議；雖然多項隨機臨床試驗已證明了其安全性與可行性[14]，但遠期腫瘤學效果與生存率需要高級別的證據來支持，對有經驗的腹腔鏡外科醫生可開展直腸癌的腹腔鏡根治術，并嚴格掌握適應證；推薦在臨床研究的基礎上逐步累積治療經驗，同時亦要考慮患者經濟支出的增加。

隨著LARC發病率的增加，臨床上對病理診斷提出了更高的要求。本次形成4項共識，強調了病理在LARC精準診斷與治療中的意義，即客觀真實地反映腫瘤的進展程度、了解腫瘤的個體生物學特征、準確預測預后、評判手術根治性的質量及幫助提高外科醫生的手術質量，評估放化療治療的敏感性，幫助制定術后化療方案。《共識16》認為，對于接受根治性TME手術的LARC，術后標本的病理評估至關重要，全流程質量控制是高質量病理診斷的重要保證。作為病理操作流程中的關鍵環節，在組織前處理中，保證標準化、規范化的病理標本取材及切片質量十分重要。對于接受新輔助放化療的樣本，需要結合病史對原腫瘤部位進行充分而廣泛的取材，以全面評估腫瘤的退縮程度及殘留腫瘤的范圍、深度、周圍組織反應。《共識17》推薦了LARC建立標準化模塊化的病理報告模式。包含對標本的大體描述、鏡下分級及分型、切緣情況、淋巴結轉移數/總數、分期。對接受新輔助放化療的患者，還應進行TRG分級。對有條件的單位可以選擇性報告微衛星不穩定(MSI)、錯配修復基因表達情況(MLH1，MSH2，MSH6，PMS2)和分子病理檢測KRAS，NRAS及BRAF基因狀態。

《共識18》是關于LARC新輔助聯合TME術后是否還需要進行輔助治療問題。過去LARCⅢ期患者術后進行輔助治療是標準治療方案，現在推薦LARC接受術后CRT放化療；CRT可以使腫瘤縮小、降低分期、部分患者獲得臨床完全緩解，因此，CRT+R0手術切除后的患者是否仍要進一步接受輔助治療，即選擇CRT+TME或CRT+LER0模式還是CRT+TME或CRT+LER0再輔助治療模式，由于目前所能提供的循證醫學證據少，尚無法定論[15-18]。但大多數文獻報道的結果不予肯定，生活質量和遠期復發也未獲得顯著改善，NCCN與ESMO均對此存在不同的意見，中國大腸癌專家也沒有形成統一的共識。但《共識18》建議可結合患者治療后的身體耐受性、術前分期的嚴重程度、放化療的敏感性、術后病理分期以及其他分子特征對患者的藥物敏感性以及預后預測綜合判斷，選擇是否需要接受輔助化療。對于化療方案，5FU/LV、卡培他濱單藥、FOLFOX或XELOX方案都可作為新輔助放化療后輔助化療方案，并進行個體化選擇。這實際上是這些方案用于圍手術期化療適應證被擴大。CRT后無論是TME還是LER0切除，對未達到pCR者，在目前沒有循證醫學證據的情況下還是應該慎重，應進行術后輔助治療；LER0切除淋巴結情況不確定者也應輔助治療，術后證實pCR者，可考慮“Watch&Wait”。

療效預測是腫瘤治療領域的難點與熱點，對不同個體在某種治療下的預后判斷是進行個體化治療的關鍵。《共識19》指出，LARC治療后的預后判斷在后期的隨訪模式及復發病灶的及時處理至關重要。對于接受新輔助放化療的直腸癌患者，除了傳統的TNM分期對患者的預后判斷之外，放化療后腫瘤的降期以及病理學的TRG評分均對預后預測有幫助。目前，也只有pCR的患者能夠獲得一致而肯定的預后預測價值，其他臨床指標的預后價值尚需進一步研究。腫瘤分子標志物對直腸癌放化療敏感性預測及預后的預測實際上反映了中國大腸癌專家的觀點及傾向性。但需要在后續研究中積極探索驗證。《共識20》強調了LARC術后定期隨訪至關重要。眾所周知，腫瘤有易復發轉移的特性，因此，無論是NCCN、ESMO、還是中國直腸癌診治規范都強調了隨訪的重要性。本共識在結直腸癌隨訪的原則方面沒有突破，但在如何在患者中最佳運用這些隨訪方法方面提出了一些新的觀點：(1)患者對隨訪方案的依從性較選擇某一種方案更重要。(2)在目前眾多的、沒有公認的規范隨訪方案的選擇上推薦美國NCCN指南推薦的隨訪方案。(3)雖然對合適的隨訪方案還存有爭議，但推薦按照固定的隨訪方案進行一定密度的隨訪比無序而隨意的隨訪更有助于改善患者的總生存時間。(4)直腸指檢在直腸癌的隨訪中具有特殊的地位。(5)隨訪還應關注患者的生存質量。(6)要考慮隨訪的經濟成本效益。

LARC共識的提出是為了提高行業內醫生對LARC的認識，對LARC診治規范化、標準化及與國際接軌起積極的作用。但是在該領域，目前還存在許多有爭議與亟待改善之處，希望我國的同道們能夠更加深入的參與到LARC的診治和研究中去，在這些爭議之處多提供中國直腸癌的治療成果。

[1] 李明，顧晉.中國結直腸癌20年來發病模式的變化趨勢[J].中華胃腸外科雜志，2004，7(3)：214-216.

[2] Kapiteijin E，Marijnen CA，Nagtegaal ID，et al.Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for respectable rectal cancer[J].N Engl J Med，2001，345(9)：638-646.

[3] 孫應實，李曉婷，張曉燕，等.直腸癌高分辨率磁共振成像T分期與病理T分期的對照研究[J].中華外科雜志，2012，50(3)：207-210.

[4] Bipat S, Glas AS, Slors FJ，et al.Rectal cancer：local staging and assessment of lymph node involvement with endoluminal US，CT，and MR imaging-a Meta-analysis[J].Radiology，2004，232(3)：773-783.

[5] Brown G, Richards CJ, Bourne MW，et al.Morphologic predictors of lymph node status in rectal cancer with use of high-spatial-resolution MR imaging with histopathologic comparison[J].Radiology，2003，227(2)：371-377.

[6] Patel UB, Taylor F, Blomqvist L，et al.Magnetic resonance imaging-detected tumor response for locally advanced rectal cancer predicts survival outcomes：MERCURY experience[J].J Clin Oncol，2011，29(28)：3753-3760.

[7] Van der Paardt MP，Zagers MB，Beets-Tan RG，et al.Patients who undergo preoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer restaged by using diagnostic mr imaging：a systematic review and meta-analysis[J].Radiology，2013，269(1)：101-112.

[8] 粱小波，許藝瑋.結直腸癌多學科團隊診斷與治療的臨床實踐[J].中華消化外科雜志，2016，15(8)：772-775.

[9] Sauer R，Becker H，Holenberger W，et al.Preoperative versus postoperative chenoradiotherapy for rectal cancer[J].N Eegl J Med，2004，351(17):1731-1740.

[10]Sauer R，Liersch T，Merkel S，et al.Preoperative versus postoperative chemoradierapy for locally advancel rectal cancer：results of the German CAO/ARO/AIO-94 randomized phase Ⅲ trial after amedian follow-up of 11 yeas[J].J Clin Oncol，2012，30(16)：1926-1933.

[11]Rodel C, Martus P, Papadoupolos TC，et al.Prognostic significance of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer[J].J Clin Oncol，2005，23(34)：8688-8696.

[12]Maas M, Nelemans PJ, Valentini V，et al.Long-term outcome in patients with a pathological complete response after chemoradiation for rectal cancer：a pooled analysis of individual patient data[J].Lancet Oncol，2010，11(9)：835-844.

[13]Monson JR，Arsalanizadeh R.Surgery for patients with rectal cancer-time to listen to the patients and recognize reality[J].JAMA Oncol,2016.[Epub ahead of print]

[14] 梁小波，侯生槐，李國棟，等.腹腔鏡直腸癌手術的療效分析[J].中華消化外科雜志，2010，9(6)：411-414.

[15]Bujko K, Glynne-Jones R, Bujko M.Does adjuvant fluoropyrimidine-based chemotherapy provide a benefit for patients with resected rectal cancer who have already received neoadjuvant radiochemotherapy?A systematic review of randomised trials[J].Ann Oncol，2010，21(9)：1743-1750.

[16]Fietkau R, Barten M, Klautke G，et al.Postoperative chemotherapy may not be necessary for patients with ypN0-category after neoadjuvant chemoradiotherapy of rectal cancer[J].Dis Colon Rectum，2006，49(9)：1284-1292.

[17]Janjan NA, Crane C, Feig BW，et al.Improved overall survival among responders to preoperative chemoradiation for locally advanced rectal cancer[J].Am J Clin Oncol，2001，24(2)：107-112.

[18]Kiran RP，et al.Is adjuvant chemotherapy really needed after curative surgery for rectal cancer patients who are node-negative after neoadjuvant chemoradiotherapy[J].Ann Surg Oncol，2012，19(4)：1206-1212.

(本文編輯：彭波)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.04.002

030013 太原，山西省腫瘤醫院微創外科

2017-03-13)