2017.V1版《NCCN直腸癌診治指南》更新解讀

戴靜 錢群

·專家筆談·

2017.V1版《NCCN直腸癌診治指南》更新解讀

戴靜 錢群

直腸癌； 診斷； 治療

2016年11月23日美國國立綜合癌癥網絡在線發布了2017.V1版《NCCN結直腸癌診治指南》。該指南與2016.V2版的《NCCN結直腸癌診治指南》比較，有四處重要更新：(1)建議服用小劑量阿司匹林作為結直腸癌(CRC)術后的二級化學預防；(2)RAS野生型轉移性結直腸癌(mCRC)的一線靶向治療中，表皮細胞生長因子受體(EGFR)單抗僅限用于左半結腸癌；(3)可切除肝/肺轉移瘤的新輔助化療中不推薦使用靶向藥物；(4)推薦程序性死亡受體(PD-1)單抗用于且MMR突變(dMMR)/MSI-H的mCRC之末線治療[1]。除此之外，《NCCN直腸癌診治指南》(下文簡稱指南)的2017.V1版和2016.V2版比較，還有其他一些可能影響臨床實踐的重要更新。本文對這些更新內容進行解讀。

一、術前評估

直腸癌患者術前分期評估可為腫瘤臨床分期提供重要依據，而準確的臨床分期是合理制定治療決策的關鍵，包括手術根治程度、手術方式以及是否推薦術前新輔助治療。術前臨床分期不足或過度分期都會影響治療決策，給綜合治療帶來不利影響。因此，必須對適合手術切除的直腸癌患者進行完整的術前評估。 2017.V1版指南在術前評估中新增標注盆腔MRI增強檢查為“首選”推薦(Pelvic MRI with contrast preferred)，強調了盆腔MRI增強檢查的重要性。

與CT比較，MRI的優勢在于能夠準確顯示盆腔軟組織結構。高分辨率的MRI還能清晰顯示直腸系膜筋膜以及腫瘤與該筋膜的距離，具有預測直腸癌環周切緣(CRM)陽性與否的潛在價值。2014年發表的MERCURY研究表明，高分辨率MRI能夠準確評估直腸癌的環周切緣情況， MRI評估CRM-患者的5年總生存(OS)和無病生存期(DFS)顯著高于CRM+患者(HR：1.97，95%CI：1.27～3.04，P<0.01；HR：1.65，95%CI：1.01～2.69，P<0.05)，前者的局部復發風險也顯著低于后者(HR：3.50，95%CI：1.53～8.00，P<0.05)[2]。因此，對于中低位直腸癌患者應首選盆腔MRI增強檢查，以獲得準確的腫瘤T、N分期，從而判斷是否能夠達到R0切除，或者需推薦新輔助放化療；對于高位直腸癌，盆腔MRI增強或者CT增強檢查均可選擇。

二、TNM分期

在2017.V1版指南中提到將于2018年1月1日起開始執行第8版AJCC分期系統。該分期的一個重要更新是新增了“M1c”，定義為“結直腸癌的腹膜轉移(無論是否合并其他器官部位的轉移)，同時將M1b的定義更改為“轉移灶超出一個器官或部位，但沒有腹膜轉移”。 M1a期的定義為“轉移灶局限在一個器官或部位(如肝臟、肺臟、卵巢、區域外淋巴結等)”，即使是肺臟、卵巢這樣分為左右兩側的器官內存在多發轉移，仍為M1a期。第8版分期之所以增加M1c期的定義，原因在于雖然結直腸癌腹膜轉移的發生率很低(1.0%～4.0%)，但其OS和無進展生存期(PFS)遠差于沒有腹膜轉移的患者[3]。對此類患者的治療策略應不同于M1a期或M1b期合并器官轉移的患者。

2017.V1指南討論部分用“tumor deposits” 替換了2016.V2分期中的“extranodal tumor deposits”，并對“腫瘤沉積(tumor deposits)”及N1c期解釋為存在于原發腫瘤淋巴引流區域內的孤立腫瘤結節，且其內沒有可辨認的淋巴結、血管、神經結構。多數腫瘤沉積結節源于血管淋巴管浸潤[4]。一項回顧性多因素生存分析顯示，即便沒有淋巴結轉移，有/無腫瘤沉積結直腸癌患者的5年生存率比較有明顯差異(91.5%和37.0%，P<0.01)[5]。即使曾接受新輔助放化療，術后病檢存在腫瘤沉積患者的生存期明顯短于無腫瘤沉積者[6-7]。因此，腫瘤沉積是一個不良預后指標，應該在病理結果中予以報告。腫瘤沉積的存在只影響N分期：如果不伴有區域淋巴結轉移，有腫瘤沉積者定義為N1c；如果已有區域淋巴結轉移，腫瘤沉積結節的數目無需計算到陽性淋巴結數目中，即腫瘤沉積在有淋巴結轉移的情況下不影響N分期[8]。N1c屬于ⅢA/ⅢB/ⅢC期，需要接受術后輔助化療和放療。

三、輔助治療

在2017.V1指南的輔助治療部分，對術前評估cT1-2N0M0，而術后分期ypT3-4N0M0的直腸癌患者在推薦“術后放化療”的基礎上，新增了兩種治療推薦：(1)觀察隨訪。(2)輔助化療。這一更新，被認為是弱化了放療在Ⅱ期直腸癌術后輔助治療中的作用。指南討論部分未對這一更新內容作出解釋[9-12]。

眾所周知，由于直腸與盆腔結構和臟器間的間隙狹小、低位直腸無漿膜包裹以及手術切除時因技術難度而難以獲得較寬的手術切緣等原因，直腸癌(尤其是低位直腸癌)即便接受全直腸系膜切除(TME)根治手術也有較高的局部復發風險。因此，Ⅱ期(T3～T4，淋巴結陰性，腫瘤穿透腸壁肌層)或Ⅲ期直腸癌(淋巴結陽性，無遠處轉移)的新輔助/輔助治療通常包括局部區域治療，即放療。

對于術前分期為cT3-4N0的患者，2016.V2指南和2017.V1指南均推薦3種新輔助治療選擇：(1)術前放化療。(2)術前放療。(3)術前化療。在臨床工作中，局部晚期直腸癌術前放療/放化療也被越來越多的外科醫師所接受，但患者選擇多數為局部難以切除(cT4N+)。

未接受新輔助放療的pT3N0M0直腸癌患者是否都需要術后放療或放化療存在爭議。加拿大Kennecke等[13]回顧性分析了307例pT3N0直腸癌單純手術、術后放療、術后放化療的生存情況，結果顯示，單純手術的5年局部區域復發率(29.0%)顯著高于術后放療(6.3%)和術后放化療(3.8%)，術后放化療患者5年疾病特異性生存率顯著高于單純手術組(HR：0.31，95% CI：0.17～0.60)。另一項來自SEER數據庫包括4724例T3N0直腸癌的研究也顯示，與圍手術期不加放療相比，術后放療可顯著降低腫瘤死亡風險(HR：0.69，95% CI：0.58～0.82，P<0.01)，而術前放療無顯著獲益(HR：0.86，95% CI：0.72～1.04，P>0.05)[14]。這兩項研究均證實pT3N0M0患者能夠從術后放療/放化療中獲益。

另一項回顧性研究也顯示，接受TME手術的Ⅱ期直腸癌患者根據不同的基因表達劃分為低危、中危、高危三組，其5年復發風險分別為11.0%、27.0%和43.0%[15]，表明Ⅱ期直腸癌是一類異質性明顯的人群。

目前，除了已知的不良預后因素(包括T4，低病理分級，術前梗阻或術前局限性穿孔、淋巴結清掃數目小于12，淋巴管脈管侵犯，神經侵犯，切緣接近、不確定或陽性，微衛星穩定)之外，尚無統一的Ⅱ期直腸癌輔助治療風險預估模型。因此，無法明確哪些Ⅱ期患者不能從術后輔助放療中獲益。因此，對于直腸癌患者，尤其是中低位直腸癌，臨床醫師應慎重選擇術后僅“觀察”或“術后化療”。

2017.V1版指南的另一個重要更新是在REC-4表格中刪除了一條腳注“建議所有曾接受新輔助治療的患者，不論術后病理結果如何，均接受術后輔助治療(q Postoperative therapy is indicated in all patients who receive preoperative therapy，regardless of the surgical pathology results.)”。

對于新輔助放化療后根治性切除的直腸癌患者是否都需要接受輔助化療也是一個有爭議的問題[16-19]，爭議的焦點主要包括三類人群：獲得病理學完全緩解(ypCR)的患者、術后分期為ypN-的患者以及術后分期為ypT0-2的患者[20-21]。

薈萃分析結果表明，所有新輔助治療后的患者都能夠從術后輔助治療中獲益[16]。然而，近來的許多研究得出不同的結論。Capirci等[22]報道，術前分期為Ⅲ期伴淋巴結陽性的直腸癌患者，經過新輔助放化療后若達到ypCR，術后局部復發和遠處轉移風險僅為2.4%和11.4%，這類患者相比于未達到ypCR者有更好的PFS和OS，無需接受術后輔助化療。同樣，Anis等[23]在2014年ASCO報道，術后獲得ypCR的直腸癌患者接受輔助化療并不能顯著延長RFS和OS。因此，對術后分期為ypT0N0患者而言，輔助化療可能為過度治療。

EORTC22921研究10年隨訪結果也表明，術前接受新輔助放療(或放化療)的直腸癌接受術后輔助化療與否，OS和PFS并無顯著差異[24]。另一研究顯示，經過術前新輔助放化療后降期明顯的患者(ypT0-2)能夠從術后以5-FU為基礎的輔助化療中得到生存獲益，而ypT3-4患者則獲益不明顯[25]，換而言之，只有那些能夠從術前5-FU新輔助化療中獲益的患者才能從術后輔助化療中獲益。但是，對降期不明顯的局部晚期直腸癌，如果使用更強烈的聯合化療方案有可能帶來獲益。韓國學者在2014年ASCO會議上報道了一項Ⅱ期隨機對照試驗結果，新輔助放化療后退縮較差的ypⅡ/Ⅲ期直腸癌隨機接受FOLFOX或5-FU單藥輔助化療，前者3年DFS為71.6%，后者為62.9%，(P<0.05)[26]。

除此之外，還有研究顯示，術后病理TN分期，是影響新輔助治療后直腸癌患者預后的重要因素，術后病檢淋巴結仍陽性患者(ypN+)的OS和DFS明顯短于淋巴結陰性患者(ypN-)，新輔助治療前的臨床分期與預后關系不大[27]。因此，建議根據術后病理分期進行分層治療，避免過度治療或治療不足，同時降低治療毒性。對于新輔助治療后達到完全病理緩解的患者，可能無需輔助化療；未達到完全緩解但退降期明顯的患者可考慮采用單藥輔助化療，而對于退縮不明顯且術后分期仍較晚，尤其是ypN+的患者，聯合化療有可能延長DFS[27]。

綜上所述，2017.V1版指南在直腸癌的分期、診斷和治療等方面提出了重要的更新，雖然新版指南的部分內容仍然存在爭議，但新版的發布對規范和統一我國直腸癌的診治必將起到積極的推動作用。

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(本文編輯：彭波)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.04.001

430071 武漢大學中南醫院腫瘤放化療科(戴靜)，肛腸外科(錢群)

2017-03-29)