藥品凍干工藝技術研究

蔡親(海南海靈化學制藥有限公司，海南海口570311)

藥品凍干工藝技術研究

蔡親(海南海靈化學制藥有限公司，海南海口570311)

現代制藥工程中，藥品凍干技術是一項實用新型的工藝，本文首先概述了藥品凍干的原理及特點，接著進行了藥品凍干的工藝研究。

凍干；藥品；工藝

藥品進行凍干后，其性狀呈多孔狀，易于長期穩定保存，遇水也可快速恢復原有特性，因此，藥品的凍干技術在各類藥品的制作中占重要作用，如蛋白質類的固態性狀的藥品、用于口服的速溶類藥品等。上個世紀末，科技的迅猛發展及人們對健康的追求，加速推動了藥品凍干技術的發展，與其相關的原理，凍干機也應運而生。藥品凍干技術需幾門學科交叉，包括生物、藥學、制冷、真空和控制等統一起來進行囊括，涉及面較多。從國家藥品監督管理局數據庫得知，目前國內已有多種凍干藥品上市。

1 藥品凍干原理及特點

藥品凍干技術的原理，就是先把藥品溶于水中形成溶液，放入冰箱冰凍，接著，在真空的環境下，對其進行升華并干燥，其后除去冰晶，同時做好解吸干燥，達到把藥品內的結合水除去的目的。藥品凍干有如下五步：準備好藥品、冷凍、第一次干燥（升華）和二次干燥（解吸）、密封保存等。用以上方法把藥品凍干之后，避光后室溫下可保存一定期限，使用藥品時，滴入蒸餾水或生理鹽水，直接加工成液體藥劑，就可直接使用。將藥品凍干，其特點在于，凍結之前將藥液按照劑量分好，確保正確；低溫冰凍后干燥，藥品中如果含有熱敏物質，就易留存；此外，真空條件下進行干燥的藥品，不易有氧化還原反應，此外，缺氧的條件下，一些細菌會因此被消滅；凍結會將藥品變成“骨架”形狀，然而干燥后又會恢復成本來的形狀；其后，當需要使用藥品時，還可迅速吸水恢復原狀[1]；此外，脫水后的藥品可以長期保存并運輸。凍干藥品并非只有上述優點，干燥過程中的速率低、耗時長、消耗大且設備貴等問題。

2 藥品凍干工藝及優化

2.1 凍結研究

（1）配方的影響

配方中固體含量會影響凍結及干燥的過程，凍干藥品中固體含量如果少于2%，其機械性能的穩定性就會受到干擾。尤其是在干燥過程中藥品微粒不能附著在基質上，逸出的水蒸氣就會把這些微粒帶到瓶子的塞子上，甚至帶到真空室中去。

（2）凍結方式

冰晶的大小及形態會隨凍結方式的不同而不同，同時后繼的凍干藥品品質和干燥速率也會受到影響。按照機理，凍結可以分成兩類：定向結晶及全域過冷結晶。通過實驗表明，定向結晶的凍結藥品的干燥速度比全域過冷結晶的快，然而不管哪一種凍結方式，整個或者部分藥品溶液都要達到玻璃化凍結，從而能夠有效保護藥品的藥性。

（3）退火

在溫度被降低到凍結溫度之前，通常情況下，需要將凍結藥品的溫度升到共熔溫度以下，并進行一段時間的保溫。主要原因至少體現在三個方面，促使在升華干燥之前添加退火的步驟，分別是：使結晶強化；使得非晶相的最大濃縮液玻璃化轉變溫度Tg'得到提高；使冰晶大小分布及形態發生變化，從而干燥效率得到提升。

2.2 干燥

藥品凍干主要可以分成一次和兩次干燥階段的過程，在一次干燥時，需去除自由水，第二次干燥時，要除去部分結合水。藥品的凍干過程消耗了干燥過程的大部分能量，因此使用適當的方式提升干燥速率顯得尤為重要[2]。目前主要通過真空度、冷阱溫度、控制擱板和藥品溫度來提高干燥速率。

2.3 控制藥品溫度

藥品的溫度控制主要在易感性,已干層及凍結層的溫度控制也包含在內，在保證凍土層溫度越高越好。藥品溫度控制的標準是隔板溫度的控制。為了使得經濟性得以提升，藥品溫度在升華干燥過程中應小于20度。通常，壓力的正反兩方面因素會干擾凍干過程：（1）在藥品崩塌溫度及共熔點溫度以下，越高的升華界面溫度，就會有越多升華水汽，熱量消耗越大。已干層導熱系數隨著壓力越高也會相應的升高，表面對流作用就越大，所以會產生越快的升華水汽；（2）升華界面水汽經過已干層到外部的逸出速度，取決于表面和界面之間的壓力差。在這個壓差下水汽會更容易逸出，通常逸出、壓差及干燥速率相互成正相關。實踐表明，當升華階段有著10～30Pa真空度時，對于傳遞熱量和升華的過程都很有利。過低的壓強就不利于傳熱，藥品熱量不容易獲取，進一步降低升華的速率，并且對設備的要求也會更高，進一步增加了成本。但是當有著過高的壓強時，冰的升華速度會越來越放緩，藥品吸收的熱量也將減少，藥品自身的溫度得到了提高，當溫度在共熔點之上時，凍干會因藥品將熔化而導致失敗。在凍干過程中會有多種凍結和干燥應力產生，藥品的性質也會變化，而且凍干本身也存在速率低、干燥時間長、過程能耗高和干燥設備投資大等缺點。

2.4 工藝過程優化研究

藥品在凍干的時候，凍干的溫度需要得到必要的監控，準備判斷凍干過程中的一次升華干燥和解凍，凍干工藝過程要控制的關鍵是干燥的結束點。將藥品的溫度用控制凍干室內壓力及凍干機的隔板溫度的方式控制在安全溫度以下，以防藥品發生熔融、崩解、塌陷等狀況，從而對藥品質量產生不良影響；并且對于縮短凍干時間、降低能耗來說，準確識別一次升華和解析干燥的終點有重要作用[3]，藥品凍干過程中的關鍵數據，利用現在先進的過程分析技術就可以實現在線實時監控，確保凍干時間縮短、降低能耗并且工藝輸出質量也得到了保障。

[1] 華澤釗．冷凍干燥新技術[M]．北京:科學出版社，2006.

[2] 馬洪濱.對藥品冷凍干燥技術工藝的研究[J]民營科技, 2008(10).

[3] 郭彥偉，李保國，郭柏松，楊春生，楊智.藥品凍干工藝過程分析技術研究進展[J]流體機械，2014（06）.