海馬神經(jīng)細胞衰老及神經(jīng)再生與阿爾茨海默病關系的研究進展※

陳 璐 第五永長

(陜西中醫(yī)藥大學2016級碩士研究生，陜西 咸陽 712000)

海馬神經(jīng)細胞衰老及神經(jīng)再生與阿爾茨海默病關系的研究進展※

陳 璐 第五永長△

(陜西中醫(yī)藥大學2016級碩士研究生，陜西 咸陽 712000)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種以神經(jīng)元的變性、丟失和突觸減少為重要病理特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，常見于老年人。目前，大量證據(jù)表明衰老是AD的關鍵危險因素，神經(jīng)元的異常衰老和AD發(fā)病有著一定的聯(lián)系。另一方面，采用海馬神經(jīng)再生治療AD已成為極具發(fā)展前景的治療手段。本文對海馬神經(jīng)細胞衰老及神經(jīng)再生與AD關系的研究進展進行綜述。

阿爾茨海默病；海馬；細胞學；綜述

細胞衰老及神經(jīng)元再生的研究在神經(jīng)科學領域發(fā)展迅速。認知功能、記憶力下降與衰老期海馬神經(jīng)細胞衰老、新生神經(jīng)元產(chǎn)生減少密切相關[1-3]。目前普遍認為哺乳動物大腦中主要存在海馬齒狀回顆粒下層(subgranular zone，SGZ)[4]和側腦室內(nèi)側下區(qū)2個神經(jīng)再生的區(qū)域。神經(jīng)再生過程中腦內(nèi)神經(jīng)干細胞通過增殖、分化，再整合到神經(jīng)元網(wǎng)絡受各種因素調節(jié)，對各種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、腦損傷起重要作用。阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是多發(fā)于老年人，以記憶、認知功能減退和進行性癡呆為主要臨床癥狀，以老年斑(senile plaques，SP)、神經(jīng)原纖維纏結形成及神經(jīng)元變性、丟失為主要病理改變的進行性神經(jīng)退行性疾病，其病因及發(fā)病機制目前尚不清楚。多數(shù)學者認同機體衰老與慢性炎癥是AD的重要基礎，AD發(fā)生機制與衰老過程密切相關[5]。神經(jīng)再生作為治療AD的新途徑，具有廣闊的發(fā)展前景[6]。

茲將海馬神經(jīng)細胞衰老及神經(jīng)再生與AD關系的研究進展綜述如下。

1 海馬神經(jīng)細胞衰老與AD

1.1 海馬神經(jīng)細胞衰老 細胞衰老的概念被定義為以正常人類在各種因素的作用下，細胞脫離細胞周期，以細胞生長、增殖停滯為主要特征的生理過程。細胞衰老過程中，如端粒變短、氧化應激、致癌基因活化、持續(xù)的DNA損傷反應(DNA damage response,DDR)等觸發(fā)因素，已被證明促進神經(jīng)細胞的衰老。衰老過程中神經(jīng)細胞數(shù)量可隨增齡而減少，表現(xiàn)為腦萎縮。神經(jīng)纖維的傳導速度減慢及肌肉的營養(yǎng)功能減弱，可導致老年肌肉萎縮。神經(jīng)系統(tǒng)形態(tài)、代謝的改變，可致中樞神經(jīng)功能減退。但衰老期海馬神經(jīng)異常導致新生神經(jīng)元減少等相關問題還有待深入研究。

1.2 海馬神經(jīng)細胞衰老與AD的關系 正常人生長發(fā)育到成熟期以后，隨年齡增長機體會出現(xiàn)一系列退行性改變，即神經(jīng)細胞萎縮，細胞間突觸接受和傳遞信息的能力減退，使老年人感覺反應遲鈍、記憶力減退等。衰老是生物的普遍規(guī)律，細胞也同樣經(jīng)歷著新生與衰老[7]。海馬神經(jīng)細胞的衰老有早有晚，衰老程度的個體差異也很大。神經(jīng)元內(nèi)沉積的脂褐質為腦衰老的主要特征，尤以大腦皮質和海馬部位為著，其蓄積能使蛋白質的質和量發(fā)生變化，引起生理功能和結構改變，導致正常的生化代謝減慢[8-9]。病理性腦衰老與AD等神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展有關。目前大量研究表明，海馬神經(jīng)細胞衰老與AD有著相似的病理學基礎。海馬神經(jīng)細胞衰老可能是AD等神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變的最初階段，可能促進AD等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展[10]。海馬神經(jīng)細胞衰老是由于基因突變、分子生物學等，出現(xiàn)認知、精神、感覺、運動等障礙[8]。Hollands C等[11]觀察到AD小鼠模型中神經(jīng)元細胞的分化是有缺陷的，導致SGZ功能障礙。此外如早老素-1(presenilin-1，PS1)等關鍵的信號調節(jié)神經(jīng)發(fā)生改變。也有研究表明表達突變的β-淀粉樣蛋白前體蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)小鼠AD模型，發(fā)現(xiàn)在海馬SGZ區(qū)的神經(jīng)元減少，且這種減少與老齡化、AD樣病理學改變及行為學缺陷呈平行發(fā)展[12]。因此，海馬神經(jīng)細胞衰老因素也可導致AD等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。

2 海馬神經(jīng)再生與AD

2.1 海馬神經(jīng)再生 神經(jīng)再生的過程即神經(jīng)前體細胞產(chǎn)生新神經(jīng)元。成年哺乳動物大腦內(nèi)的海馬具有成年神經(jīng)再生能力。海馬是腦部與學習記憶有關的關鍵區(qū)域，當AD中受損嚴重，神經(jīng)元會大量減少。海馬的前體細胞不斷增殖，產(chǎn)生的新細胞遷移到顆粒細胞層，再分化為顆粒細胞，并將軸突和樹突投射到海馬CA3區(qū)和分子層[13]，這些新生的細胞其特性類似于成熟的神經(jīng)元，顯示神經(jīng)元的形態(tài),產(chǎn)生動作電位,接受功能突觸輸入,可遷移至腦損害部位，并與周圍神經(jīng)元建立突觸聯(lián)系，從而補償損傷神經(jīng)元的功能。

2.2 海馬神經(jīng)再生與AD的關系 AD早期階段的病理變化最早見于橫嗅皮層，并逐漸擴展至內(nèi)嗅皮層、海馬，晚期累及顳葉、額葉和頂葉[14]，而早期影響到的是海馬神經(jīng)再生區(qū)域，因此AD發(fā)病影響海馬神經(jīng)再生，海馬神經(jīng)再生障礙可能進一步加重AD認知功能的損害[15-16]。大量研究表明，在AD病變過程中，海馬神經(jīng)再生發(fā)生改變[12]。但關于腦內(nèi)海馬神經(jīng)再生增加還是降低的問題還存在爭議。還有學者觀察到AD患者SGZ區(qū)神經(jīng)干細胞的增殖明顯增加[17]。在AD病理條件下SGZ區(qū)神經(jīng)干細胞的增殖、分化能力反而增強，而新生的神經(jīng)元不能發(fā)育成熟，因此損害了學習記憶和認知功能。相反，另有研究表明從AD患者海馬分離出神經(jīng)干細胞進行培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，與正常細胞相比，AD患者的神經(jīng)干細胞增殖明顯降低并且達到衰老的時間較早[18]。這些結果很明顯存在差異，可能與疾病階段、治療方法及標記細胞增殖的方法不同有關，更多的系統(tǒng)研究需要一步闡明。Demars M等[19]用APPswe/PS1△E9雙轉基因小鼠研究表明，模型小鼠神經(jīng)前體細胞增殖、分化能力明顯降低,表現(xiàn)出嚴重的神經(jīng)再生損傷。此外，行為操作的差異也是海馬神經(jīng)再生結果改變的一個原因。Ryan SM等[20]研究表明，運動干預AD小鼠模型，誘導性減少淀粉樣變性可提高神經(jīng)再生。Hu YS等[21]用APPswe/PS1△E9雙轉基因小鼠研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)干細胞增殖能力降低，并且環(huán)境富集可以改善這種降低。因此，通過訓練和環(huán)境富集促進了小鼠的海馬神經(jīng)元再生。

3 調控細胞衰老及海馬神經(jīng)再生治療AD

3.1 調控細胞衰老有利于治療AD 大量研究提示，衰老相關基因與AD的發(fā)生、發(fā)展密切相關。早老素基因可以調節(jié)細胞膜內(nèi)Notch受體蛋白裂解及Wnt通路，并參與淀粉樣前體蛋白(APP)的代謝。Wnt通路可促進多種前體細胞的發(fā)育。沉默信息調節(jié)因子1(SIRT1)在AD發(fā)病過程中起重要作用，參與APP的代謝,且在腦及神經(jīng)元的發(fā)育中具有重要作用。給予海馬注射Sirt 1病毒后神經(jīng)退行性變及認知功能明顯改善[22]。前列腺凋亡應答-4基因在神經(jīng)元生長過程中發(fā)揮重要作用,其水平的增加可導致凋亡進而維持神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的數(shù)量。AD動物模型也顯示前列腺凋亡應答-4基因mRNA及蛋白質的水平升高。轉化生長因子-β基因參與調控細胞增殖、分化、凋亡，并在AD的發(fā)病中起著雙重調節(jié)作用。胰島素樣生長因子-1基因改變可能與AD的發(fā)病密切相關，可保護神經(jīng)元免受β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)毒性損傷，增加神經(jīng)元存活率。因此，調控衰老基因有益于AD的治療。

3.2 調控海馬神經(jīng)再生有利于治療AD 海馬神經(jīng)再生的不同階段受神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)遞質系統(tǒng)等因素的動態(tài)調節(jié)。Wnt、胞外信號調節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)等信號分子可以調控海馬神經(jīng)再生。Wnt信號途徑對神經(jīng)系統(tǒng)SGZ區(qū)神經(jīng)再生的增殖和分化有著重要作用，Wnt信號的下調抑制了小鼠海馬神經(jīng)再生[23]。研究表明，活化的Aβ引起的細胞毒性可被Wnt信號通路阻止，有利于AD的治療[24]。另一條重要途徑Notch信號通路也可以調節(jié)細胞增殖、分化。研究顯示，Notch信號通路可抑制神經(jīng)干細胞的分化，當信號通路阻斷后，神經(jīng)干細胞分化增強[25]。因此，Notch信號通路的調控有利于AD的治療。此外，大量研究發(fā)現(xiàn)，ERK信號通路的激活參與了AD的發(fā)病機制，同時也明顯提高了神經(jīng)再生并且促進新生神經(jīng)元的遷移和存活[26]。抗抑郁藥和5-羥色胺受體激動劑也顯示增加神經(jīng)再生比例和腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生，能促進新生神經(jīng)元的存活。在AD發(fā)生、發(fā)展過程中，海馬神經(jīng)再生的相關性研究表明，促進神經(jīng)再生或提高新生神經(jīng)元的功能可能是AD治療的新途徑[27]。

3.3 中藥活性成分治療AD 中藥在調控神經(jīng)細胞衰老和神經(jīng)再生治療AD中有一定的療效。一些很有前途的活性成分，包括姜黃素、皂苷類、淫羊藿苷等。姜黃素是姜黃根莖的提取物，是咖喱的主要成分，具有抗氧化、抗衰老等活性[28]。研究表明，印度1 010例60～90歲人群中常食用咖喱者(gt;1次/月)比不食用咖喱者或極少食用咖喱者認知功能好。姜黃素的強抗氧化、抗衰老作用能保護神經(jīng)細胞，從而防治AD的發(fā)展[28]。皂苷類成分是一種多靶點、抗衰老的傳統(tǒng)中藥。研究表明，以人參皂甙Rg3含量來控制藥品質量，不同月齡的APPswe/PS1△E9雙轉基因AD模型小鼠給藥后，顯示皮層與海馬Aβ聚集和SP減少，在治療AD和延緩衰老方面表現(xiàn)出良好的應用前景[29]。而具有化瘀止血作用的傳統(tǒng)中草藥三七中含有三七總皂苷活性成分在抗衰老及促進海馬神經(jīng)再生的作用較為明顯。徐揚等[30]采用隨機分組，將45只22月齡雌性SD大鼠分為低劑量組、高劑量組及老年大鼠對照組，同時再選取15只青年大鼠作為青年對照組，按照不同的劑量分別對低劑量及高劑量組注射不同劑量的三七皂苷，給予青、老年大鼠對照組注入相應劑量的0.9%氯化鈉注射液，結果顯示連續(xù)給藥30 d后高、低劑量組比青、老年大鼠對照組的學習記憶能力強，神經(jīng)元凋亡減少。石杉堿甲作為一種石杉類新型有效的活性成分，具有增強細胞抗氧化能力、抑制細胞凋亡的作用。目前有研究表明，在AD豚鼠模型中，豚鼠的額葉、頂葉、顳葉和小腦由于石杉堿甲的抗氧化作用，三價鐵還原抗氧化力和氧化應激標記物(如血尿素氮、轉氨酶和葡萄糖等)水平提高[31]。中藥復方和單味中藥提取物可多靶點、多途徑地作用于AD的復雜發(fā)病過程。部分補腎中藥如何首烏二苯乙烯苷、山茱萸環(huán)烯醚萜苷、淫羊藿苷已被證明具有神經(jīng)保護和神經(jīng)營養(yǎng)再生作用[32]。Jin F等[33]觀察到淫羊藿苷可能通過刺激APP/PS1轉基因鼠的一氧化氮(NO)/環(huán)鳥苷酸(cGMP)信號通路等保護神經(jīng)元功能，使其學習和記憶能力明顯提高。

3.4 西藥治療AD 由于AD的發(fā)病機制十分復雜，尚未明確，且臨床治療缺乏在預防以及控制疾病發(fā)展惡化方面具有顯著療效的藥物。目前，應用于臨床治療AD的藥物，如膽堿酯酶抑制劑及美金剛等藥物均具有提高神經(jīng)再生能力的作用。其中，將膽堿酯酶抑制劑他克林和加蘭他敏這2種藥物應用于成年小鼠體內(nèi)觀察到，小鼠側腦室的室管膜下區(qū)和SGZ區(qū)神經(jīng)干細胞的增殖能力可提高26%～45%；而應用于體外培養(yǎng)的神經(jīng)干細胞時可觀察到，其增殖能力提高40%。此研究表明，應用膽堿酯酶抑制劑可提高成年神經(jīng)再生能力，在治療AD方面有一定療效[34]。臨床應用藥物美金剛也可取得一定療效。美金剛可通過減少興奮毒性作用保護神經(jīng)元，使患者的認知、記憶功能得到改善。目前有研究表明，應用美金剛后在成年小鼠體內(nèi)SGZ區(qū)神經(jīng)干細胞的增殖能力增強，從而提高神經(jīng)再生能力[35]。雌激素不僅有強大的神經(jīng)保護作用，還有抗氧化、抗細胞凋亡等作用[36]。大量研究表明，雌激素替代療法不僅對AD的治療有效，還能延遲AD的發(fā)病年齡[37]。作為抗氧化劑，具有神經(jīng)保護作用的自由基清除劑和抗氧劑維生素E還可通過抑制清除腦內(nèi)Aβ沉積，達到延緩衰老的作用。目前，臨床試驗發(fā)現(xiàn)輕、中度AD患者單用或合用維生素E均有延緩癡呆的作用[38]。神經(jīng)干細胞不僅能促進神經(jīng)元的再生和腦組織的修復，還能通過基因修飾用于其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基因治療[39]。因此，應用抗衰老和促進神經(jīng)元再生藥物治療AD在未來將有廣闊的發(fā)展空間。以上藥物雖在很大程度上緩解了AD患者的癥狀，如認知、記憶、行為能力等，但對于AD患者的治療仍存在無法治愈以及難以遏制疾病發(fā)展等諸多問題。

4 問題與展望

近年來，調控海馬神經(jīng)細胞衰老及神經(jīng)再生在分子機制、相關衰老基因及干細胞調控、神經(jīng)元生成和功能成熟等研究領域取得了巨大的成就，但仍面臨突出的問題[40]。雖然AD的發(fā)病機制十分復雜，但腦神經(jīng)的衰老依然是AD最主要的危險因素。部分在細胞及動物實驗水平上有防治作用的藥物，未能在臨床試驗階段獲得理想結果[36]。因此，重視AD海馬神經(jīng)細胞衰老及其早期干預顯得尤為重要。同時，神經(jīng)再生研究領域的突破離不開胚胎干細胞方面的深入研究和知識積累。另一方面，由于簡單相關性原理[41]，未來還需要大量的成年神經(jīng)再生和胚胎對比性的研究。此外，仍需進一步了解神經(jīng)細胞衰老與動物行為之間、成年神經(jīng)再生不足和神經(jīng)退行性疾病癥狀之間的因果關系。

隨著全球老齡化進程的加劇，AD發(fā)病率逐年升高，而目前針對AD的多種治療方法，均未取得令人滿意的療效。調控海馬神經(jīng)細胞衰老、誘導神經(jīng)再生、替代AD中死亡或功能退化的神經(jīng)元是一種能夠扭轉AD的治療方法。促進成年海馬神經(jīng)再生不僅為防治AD拓展了思路，還有助于進一步研究AD的發(fā)病機制。因此，通過調控神經(jīng)細胞衰老和促進神經(jīng)元再生，尋求AD防治研究的新方法，將是一種有意義、有前景的探索。

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2017-06-25)

(本文編輯：習 沙)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.10.035

※ 項目來源：國家自然科學基金委員會資助項目(編號：81674042)

△ 通訊作者：陜西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病科，陜西 咸陽 712000

陳璐(1993—)，女，碩士研究生在讀，學士。研究方向：中醫(yī)內(nèi)科學。

R-05；R745.705；R749.16；R392.11

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1002-2619(2017)10-1583-05