惡性胸腔積液的中西醫診療進展※

謝 瑜 王中奇

(上海中醫藥大學附屬龍華醫院腫瘤二科，上海 200032)

綜述

惡性胸腔積液的中西醫診療進展※

謝 瑜 王中奇

(上海中醫藥大學附屬龍華醫院腫瘤二科，上海 200032)

惡性胸腔積液(MPE)是腫瘤晚期常見的并發癥，本研究通過綜合性回顧相關文獻并總結顯示，MPE是由多種因素造成的，目前多認為淋巴回流、低蛋白血癥、炎癥或損傷等為重要因素。在診斷方面，癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白19可溶性片段(CYFRA 21-1)、糖類抗原15-3(CA15-3)、CA19-9和CA125等生化指標檢測為主要的手段。在治療上，主要目的是緩解癥狀，并盡可能清除胸腔積液，控制復發，延長生存時間，改善生活質量。常見的方法有導管引流及胸腔鏡、胸腔內藥物注射、熱療等。目前臨床常用的胸腔內注射藥物有化學性硬化劑滑石粉、化療藥物(如順鉑等)、生物免疫調節劑(如腫瘤壞死因子、香菇多糖、白細胞介素-2)、血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑(重組人血管內皮抑制素注射液)、中藥靜脈制劑(如鴉膽子油、欖香烯、康萊特)等。中藥內服聯合其他方法治療MPE亦被廣泛采用，能起到減毒增效的作用，成為趨勢。

胸腔積液,惡性；治療；診斷;腫瘤治療方案

惡性胸腔積液(malignant pleural effusion,MPE)是腫瘤晚期常見的并發癥，臨床常見腫瘤如肺癌、乳腺癌等均可引起。MPE的發生往往意味著疾病進展。有研究指出，MPE患者平均生存期約為4個月[1]。如能盡早準確的診斷并予以適當的治療，則可改善患者生存質量，延長生存期。目前，針對MPE的診斷及治療方法較多。本研究通過綜合性回顧近年來MPE的中西醫診療研究的相關文獻，綜述如下。

1 發病機制

MPE的發生由多種因素構成，一般認為主要是由以下3種因素直接或間接導致。①淋巴回流障礙：惡性腫瘤壓迫阻斷淋巴回流，使得胸腔積液無法回流吸收。②低蛋白血癥引起的漏出性胸腔積液。③腫瘤引起局部炎癥或刺激，損傷胸膜，使毛細血管通透性增高，引起胸腔積液。有研究支持血管生成和炎性滲出是滲出性積液的致病基礎[2]。近年來也有研究顯示，血管內皮生長因子(VEGF)在MPE的發生中起著重要的作用，VEGF的過度表達亦可促進胸腔積液的形成[3]。

2 診斷及評價指標

臨床上，B超等檢查可明確診斷胸腔積液的存在，而對于胸腔積液性質的判斷，則需要結合生化、微生物學和細胞病理學檢查，現在常用的指標有以下幾種。

2.1 腫瘤標記物 Shitrit等[4]通過對以往文獻進行回顧研究發現，MPE中癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白19可溶性片段(CYFRA 21-1)、糖類抗原15-3(CA15-3)、CA19-9和CA125水平比在良性組中更高，其中具有最高準確度的標志物是CEA(85.3%)，CA15-3、CYFRA 21-1和CA19-9具有相似的準確度(分別為75.2%、72.4%、71.5%)，CA125準確度最低(40.5%)；腫瘤標記物組合診斷MPE比單獨的CEA診斷沒有更高的準確度。袁美榮等[5]研究顯示，CEA對MPE的特異度達100%，對結核性胸膜炎和MPE的鑒別診斷有重要意義,可作為二者鑒別診斷的指標。Tozzoli等[6]研究指出，胸腔積液中CEA的敏感性和準確性顯著高于胸膜細胞學檢查，在不確定病因的胸腔積液患者中，測定胸腔積液CEA安全有效，可以幫助臨床醫生對患者行進一步評估。

2.2 酶學檢查 乳酸脫氫酶(LDH)水平可以用來預測患有MPE的肺腺癌患者的生存情況。Verma等[7]進行回顧性隊列研究發現，MPE患者胸腔積液LDH≤1 500 U/L與gt;1 500 U/L的生存率有著明顯區別，高LDH(gt;1500 U/L)可預測生存期較短(不足1年)。在初始診斷時，低水平的LDH可被認為是預后較好的指征之一。腺苷脫氨酶(ADA)是一種嘌呤核苷代謝的重要酶類。張蕾等[8]發現，MPE組患者可溶性簇分化抗原26(sCD26)和CEA水平明顯高于良性胸腔積液組(Plt;0.05)，ADA水平明顯低于于良性胸腔積液組(Plt;0.05)。提示胸腔積液sCD26、CEA及ADA的檢測在積液類型的區分鑒別中有一定的臨床參考價值。袁美榮等[5]研究認為，ADA測定結果可作為結核性胸膜炎的一個診斷依據，但需結合LDH及CA125等指標鑒別良惡性胸腔積液。

2.3 血清白蛋白及C反應蛋白(CRP) 有學者發現，高水平的血清CRP、低血清白蛋白和低胸膜蛋白，具有遠處轉移的MPE患者預后較差，認為這些是MPE患者重要的預后因素[9]。Park等[10]發現，高胸膜CRP(p-CRP)表達與較短的總生存期顯著相關。p-CRP的定量檢測可能是對MPE肺癌患者有用的補充診斷和預后因子。

2.4 溶血磷脂酸(LPA) LPA是體液中重要的細胞外信號傳遞物和細胞內第二信使。越來越多的證據表明，LPA可以刺激癌細胞增殖和促進腫瘤侵襲和轉移。有研究結果表明，LPA可以用作診斷由肺癌引起的MPE的新生物標志物[11]。

2.5 存活素(survivin) 存活素是一種新近發現的細胞內蛋白，能抑制凋亡，增強增殖和促進血管生成。有研究表明，MPE患者存活素水平顯著升高，特別是原發性肺癌MPE患者的存活素水平顯著高于良性起源者[12]。

2.6 其他檢測指標 MPE與增強的纖維蛋白溶解有關，也有研究發現MPE中D-二聚體水平較高，D-二聚體可能用作MPE診斷的簡單的、非侵入性的替代標志物[13]。Fiorelli等[14]研究發現，VEGF在MPE中的濃度明顯高于良性胸腔積液(Plt;0.05)，亦可作為標記物。胸水中癌細胞DNA甲基化的測定具有一定的臨床意義[15]，葡萄糖轉運蛋白(glucosetransporter-1，GLUT-1)測定、胰島素樣生長因子ⅡmRNA結合蛋白3(IMP3)檢測對MPE的鑒定也有所幫助[16-17]。

3 臨床治療

3.1 導管引流及胸腔鏡 胸腔穿刺排液治療MPE,每次抽吸液體量受限,且需反復穿刺,發生氣胸、感染的幾率增多。目前，反復胸腔穿刺抽液往往只用于對化療敏感的患者，或預計生存期短的患者，以緩解呼吸困難等癥狀[1，18]。近年來，導管引流是臨床治療MPE應用頻率較高、范圍較廣的引流術。劉景榮等[19]對胸腔導管閉式引流術及傳統胸腔穿刺術治療MPE的療效對比顯示，胸腔導管閉式引流術有效率(77.27%)明顯高于傳統胸腔穿刺術(36.37%，Plt;0.01)。還有研究提示，留置導管允許MPE患者能定期排液，進而明顯改善生活質量[20-21]。羅炳清等[22]發現，MPE經胸腔鏡行滑石粉胸膜固定術治療有效率92.0%，而導管閉式引流術有效率為60.9%，二者比較差異有統計學意義(Plt;0.05)，提示經胸腔鏡治療MPE有較好的療效、安全、微創的特點。此外，亦有研究比較視頻輔助胸腔鏡(VATS)滑石粉注入與隧道胸膜導管(TPC)治療MPE的臨床效果。結果顯示，與VATS注入滑石粉相比，TPC治療能顯著減少住院天數[23]。目前，對于MPE的治療，胸腔導管閉式引流是臨床首選的方法，其易于操作，見效明顯，不良反應少，尤其適用于無法耐受手術，惡性胸水反復發作者。但若長期置管，易堵塞引流管，或引流管自行脫落。胸腔鏡下能直接進行積液引流，并進行胸膜活檢，在診斷上具有一定優勢。但胸腔鏡治療對患者的基礎情況要求較高，臨床應用較為局限。其他手術，如胸腔—腹腔分流術、胸膜切除術要么依賴于術者的操作熟練程度，要么病死率較高，均不作為首要考慮的方式[24-25]。

3.2 胸腔內藥物注射 臨床上全身應用抗癌藥物治療MPE，胸腔內的藥物濃度往往不足以控制胸腔積液，療效不能讓人滿意。胸腔內藥物注射可提高局部的藥物濃度，并能起到胸膜固定，產生炎癥反應，激活體內凝血系統，促進纖維蛋白沉積，從而使臟壁層胸膜粘連，達到控制胸水生長的目的[24，26]。目前，臨床常用的胸腔內注射藥物有化學性硬化劑、化療藥物、生物免疫調節劑、VEGF抑制劑(重組人血管內皮抑制素注射液)、中藥靜脈制劑等。

3.2.1 化學性硬化劑 目前，滑石粉是臨床常用而有效的胸膜硬化劑[24,27]。而有觀點認為，滑石粉胸膜固定術后的急性呼吸窘迫可能是致命的，經過多次滑石粉胸膜固定術后，必須對患者進行密切觀察[28]。

3.2.2 化療藥物 常用的胸腔內注射化療藥物有博來霉素、鉑類、依托泊苷等。近年來也有研究證實，多西紫杉醇用于MPE胸腔注射安全、有效[29]。朱紹光等[30]發現，吉西他濱全身化療聯合胸腔灌注順鉑治療老年非小細胞肺癌合并MPE患者，近期總有效率為88.5%，完全緩解率為57.1%。鄭法德[31]用胸腔穿刺置管引流聯合順鉑腔內注射治療MPE 23例，對照組23例單純以胸腔置管引流治療。結果：觀察組有效率(78.26%)高于對照組(56.52%，Plt;0.05)。然而，化療藥物的抗腫瘤作用也有一定的局限，其并不能長期控制胸水，且常伴有惡心、嘔吐、骨髓抑制等副作用，晚期患者多不耐受，多重耐藥現象也是臨床常見的問題。

3.2.3 生物免疫調節劑 近年來，生物免疫制劑發展較為迅速，它既能參與免疫調節，又可以起到抗腫瘤的作用。其中甘露聚糖肽因免疫治療方面的價值在胸腔內灌注治療中的研究逐漸增多。趙秋良等[32]采用甘露聚糖肽聯合順鉑胸腔內局部注射治療MPE 32例，有效率為87.5%,較單用順鉑治療30例(56.7%)或甘露聚糖肽治療31例(58.1%)療效明顯提高(Plt;0.05)，且不良反應未見明顯增加。劉世偉等[33]對不同劑量甘露聚糖肽胸腔灌注治療MPE的療效觀察發現，較高劑量(60 mg)的甘露聚糖肽療效比中劑量(40 mg)、低劑量(20 mg)療效較好，總有效率分別為80.6%、73.3%、60.7%，比較差異有統計學意義(Plt;0.05)。王群慧等[34]將腫瘤壞死因子于胸腔注入治療MPE 38例，總有效率達81.5%，與白細胞介素-2(IL-2)(79.3%)、甘露聚糖肽(84.0%)治療相比差異無統計學意義(Pgt;0.05)，且副作用可耐受。香菇多糖是從優質香菇子實體中提取的有效活性成分，是香菇的主要有效成分，具有抗病毒、抗腫瘤、調節免疫功能和刺激干擾素形成等作用。田鑫等[35]通過Meta分析顯示，香菇多糖聯合化療藥胸腔內注射治療MPE較單純使用化療藥更有效，并能提高患者生存質量，減少毒副作用。IL-2為調控免疫應答的重要因子，參與抗體反應、造血和腫瘤監視，可通過增強T細胞活性，誘導產生細胞毒T細胞，發揮抗腫瘤作用，治療MPE療效顯著。IL-2能誘發化學性胸膜炎反應，促進胸膜粘連、閉鎖，降低膜的通透性，減少積液滲出，同時能直接殺傷腫瘤細胞，加強胸水回流，達到消除胸水的目的。李園等[36]采用IL-2胸腔內注射治療MPE 42例，總有效率85.7%；用藥后Kanofsky評分上升者占90.5%。其他如紅色諾卡菌細胞壁骨架、淋巴因子激活的殺傷(LAK)細胞、腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)等胸腔內注射治療MPE亦有不少應用。

3.2.4 VEGF抑制劑 VEGF可導致血管內皮細胞分裂增生，增加血管通透性，使血漿蛋白外滲，為胸腔積液提供了合適的微環境。而重組人血管內皮抑制素(恩度)能抑制血管內皮細胞的遷移。紀雪華等[37]以恩度胸腔注入治療晚期非小細胞肺癌合并MPE 24例，控制MPE的有效率為58.33%，且毒副作用低，患者易耐受，尤其適合一般情況差及多種化療藥物耐藥的患者。李延文等[38]發現，恩度胸腔灌注治療MPE后，患者胸腔積液VEGF及IL-8較治療前顯著下降(Plt;0.05)，疾病控制率87.5%。鄭勤紅等[39]發現順鉑序貫恩度胸腔內灌注對胸腔積液gt;1 000 mL的MPE患者效果較單純順鉑治療更好，且不增加化療的不良反應。此外，貝伐珠單抗也有不少應用。有研究發現，貝伐珠單抗治療對MPE患者生活質量的恢復率優于順鉑(Plt;0.05)，而Ⅲ、Ⅳ級毒副作用和不良反應沒有顯著差異(Pgt;0.05)[40-41]。

3.2.5 中藥靜脈制劑 近年來，臨床常用的治療MPE的中藥靜脈制劑有康萊特注射液、欖香烯注射液及鴉膽子油乳注射液等。奉拉拉等[42]將72例晚期MPE患者隨機分為治療組36例和對照組36例。2組患者均予順鉑+氟尿嘧啶+利多卡因+地塞米松磷酸鈉注射液胸腔灌注治療，治療組另加康艾注射液。結果顯示，治療組胸腔積液總有效率、Kanofsky評分總有效率分別為83.3%、94.4%,對照組分別為52.3%、61.9%,治療組優于對照組(Plt;0.05)；治療組毒副作用(白細胞減少、血小板減少)較對照組小(Plt;0.05)。劉思杰等[43]用復方苦參注射液聯合IL-2、順鉑胸腔內注射治療MPE 75例，發現其較未應用復方苦參注射液治療的對照組(78例)可明顯提高近期療效,改善患者生存質量,降低毒副作用(Plt;0.05)。張虹等[44]以康萊特加半量化療藥順鉑胸腔內灌注治療MPE 12例，并與胸腔內單獨注入較大劑量順鉑治療8例對照。結果顯示，康萊特聯合順鉑較單獨順鉑胸腔灌注能明顯提高MPE的完全緩解率，且無明顯副作用，患者生活質量改善率高、惡化率低，治療后胸水CEA水平較治療前顯著降低，LDH顯著增高,比較差異均有統計學意義(Plt;0.05)。江聯萍等[45]研究顯示，欖香烯治療MPE的療效與博萊霉素相似，且毒副作用小，值得臨床應用。袁玉祥等[46]發現，鴉膽子油乳與5-氟脲嘧啶聯用治療MPE能提高有效率,降低5-氟脲嘧啶的骨髓抑制等副作用。田鑫等[47]對中藥靜脈制劑胸腔灌注治療MPE的Meta分析結果顯示，中藥靜脈制劑胸腔內灌注治療MPE的近期有效率、生活質量改善率更高，加用中藥靜脈制劑方案比單純化療方案在消化道反應、骨髓抑制、肝腎功能損害及脫發發生率方面更低。

3.3 熱療 熱療可作為胸腔灌注治療MPE的輔助療法。有研究證實，熱療不但可以增強化療藥的滲透性、敏感性，還可以結合生物免疫制劑等療法，達到協同治療的作用[48]。宿向東等[49]將96例MPE患者隨機分為2組，治療組48例用熱療加胸腔化療治療，對照組48例單純以胸腔化療治療。結果：治療組有效率為87.8%，對照組為62.5%，2組比較差異有統計學意義(Plt;0.05)；治療組和對照組生活質量好轉率分別為70.8%、43.8%，比較差異有統計學意義(Plt;0.05)，提示熱療聯合胸腔化療治療MPE療效確切。孫秀梅等[50]應用吉西他濱+順鉑聯合高頻熱療機行熱化療治療MPE 30例，并與單純化療治療30例對照觀察。結果顯示，熱化療組控制胸水的總有效率、生活質量好轉率分別為90.0%、72.0%，而單純化療組分別為66.7%、40.0%，比較差異均有統計學意義(Plt;0.05)。國外有觀點認為，熱療可作為并列于手術、放療和藥物的MPE療法[51-52]。Ried等[53]發現，MPE患者接受多模式治療，包括化療、放療和手術切除(胸膜切除術等)，隨后進行高溫胸腔內灌注化療，能有效促進胸腔積液的吸收。

3.4 中醫中藥 臨床上，內服中藥對MPE也有一定的療效。中醫學認為，MPE屬“懸飲”“胸水”范疇。水飲、痰濁皆屬陰邪，論其病機總屬陽虛陰盛，輸化失調，因虛致實，水液停積為患，間有因時邪與里水相搏，或飲邪久郁化熱，表現飲熱相雜之候，但終屬少數。利水滲濕、溫陽解表化氣，是MPE的治療大法。常用方劑有葶藶大棗瀉肺湯、五苓散等。陳衍智等[54]以葶藶大棗瀉肺湯加減治療MPE患者42例，有效率為73.8%。楊兵等[55]發現，口服葶藶大棗瀉肺加味湯聯合羥喜樹堿灌注可有效提升MPE治療的有效率，降低60 d及90 d時的復發率。譚登永[56]將83例MPE患者隨機分為2組，治療組43例和對照組40例，2組予以營養支持及對癥治療，胸腔積液多者予以胸腔引流，治療組加用五苓散合葶藶大棗瀉肺湯加減治療。結果顯示，治療組總有效率(75%)顯著高于對照組(58%，Plt;0.05),且胸腔積液復發時間明顯延長。賈英杰認為，肺癌患者正氣內虛，毒瘀并存，濕留于肺，遂發為胸水，治當解毒祛瘀，寬胸化痰，健脾利水，以小陷胸湯合葦莖湯加減化裁，能收良效[57]。李占林等[58]以溫陽化瘀、健脾利水為法，采用椒目瓜蔞湯聯合順鉑、甘露聚糖肽胸腔灌注治療MPE 30例，并與單純胸腔灌注治療30例對照觀察。結果顯示，治療組胸腔積液改善情況及生活質量改善情況均優于對照組(Plt;0.05)。在MPE的治療中，對于少量的胸腔積液，或者大量胸腔積液經治療后還有殘留少量積液者，或者包裹性胸腔積液不易抽取者，加用中藥治療不僅沒有任何副作用，而且還能提高治療效果，改善患者臨床癥狀及生活質量。

4 思考與討論

目前，隨著醫學的不斷發展，對于MPE有著越來越多新的認識。在診斷上，雖然指標不斷推陳出新，但仍以胸腔積液腫瘤標志物、細胞學檢查應用最為廣泛，而各項指標對于MPE預后轉歸的預測價值仍然有待探索。在MPE的治療方式上，臨床醫師及患者有著越來越多的選擇，但不論哪種選擇，目前均以侵入性操作為主，且有著各自的適應證及優缺點。但目前單一的治療方案已經無法滿足臨床需要，中西醫結合治療MPE已成為趨勢。而臨床醫師在與患者共商治療方案時，需要綜合考量諸多因素，不僅需要考慮治療方案的臨床療效，也要考慮患者的身體狀態、精神狀況、經濟狀況。總的來說，延長患者生存期，提高患者生活質量，是目前MPE治療的主要目標。目前關于MPE治療的研究報道也非常多，但研究的設計和方法水平高低不一，報道的內容也不盡相同，而且發表文獻中可能會存在發表性偏倚；文獻研究中的納入試驗多為小樣本試驗,這些試驗對隨機化和分配隱藏的描述十分有限。因此，研究結論尚有一定局限性，尚待于設計嚴謹的多中心、大樣本、隨機、對照的臨床試驗，得出更為信服的結論。

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2017-06-01)

(本文編輯：曹志娟)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.10.034

※ 項目來源：上海市進一步加快中醫藥事業發展三年行動計劃(2014年—2016年)建設項目(編號：ZY3-CCCX-2-1002)

謝瑜(1992—)，男，碩士研究生在讀。研究方向：中醫藥治療惡性腫瘤。

R561.3；R730.5

A

1002-2619(2017)10-1577-07