CAR-T免疫治療的研究進(jìn)展

賈宇 江一帆（華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司，河北 石家莊 050015）

CAR-T免疫治療的研究進(jìn)展

賈宇 江一帆（華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司，河北 石家莊 050015）

CAR-T是一個(gè)到臨床上的新型細(xì)胞免疫療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認(rèn)為是最有前景的腫瘤治療方式之一。本文介紹了CAR-T技術(shù)的基本原理與現(xiàn)在的應(yīng)用情況，針對(duì)這一技術(shù)目前存在的問(wèn)題做了總結(jié)，并展望了挑戰(zhàn)與前景。

CAR-T；細(xì)胞治療；免疫療法；腫瘤

人體的免疫系統(tǒng)天然具備免疫監(jiān)視功能，一旦體內(nèi)出現(xiàn)惡性病變的細(xì)胞，則會(huì)通過(guò)復(fù)雜的免疫機(jī)制清除“異己”，抵御惡性腫瘤的發(fā)生。100多年前，科學(xué)家就提出了利用機(jī)體的免疫能力攻擊消滅腫瘤細(xì)胞的設(shè)想。隨著免疫學(xué)的長(zhǎng)足發(fā)展，關(guān)于人體免疫的具體機(jī)理也逐漸清晰，免疫療法得以發(fā)展。

1 CAR-T介紹

CAR-T是指嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞。CAR可以賦予T細(xì)胞HLA非依賴的方式識(shí)別腫瘤抗原的能力，所以改造的T細(xì)胞能夠識(shí)別更廣泛的目標(biāo)。[1]CAR-T發(fā)展可分為3代，第一代CAR由單鏈抗體通過(guò)跨膜區(qū)域與ITAM相連，只能引起短時(shí)間的T細(xì)胞增殖和較低的細(xì)胞因子分泌，抗腫瘤效果不佳；第二代CAR的ITAM引入了共刺激分子CM1；第三代CAR引入了雙共刺激分子CM1和CM2，以期提高細(xì)胞毒性、加快增殖、延長(zhǎng)存活時(shí)間，促進(jìn)細(xì)胞因子釋放。[2]

到目前為止，基于CD28或4-1BB信號(hào)區(qū)改造的CAR-T細(xì)胞可以完全緩解對(duì)B淋巴細(xì)胞瘤病癥，研究數(shù)據(jù)顯示基于CD28信號(hào)區(qū)嵌合受體能夠敏銳的刺激出增殖反應(yīng)并且提高效應(yīng)因子的功能，而基于4-1BB信號(hào)區(qū)嵌合受體能夠進(jìn)一步誘導(dǎo)T細(xì)胞的增殖和富集。[3]

2 CAR-T的應(yīng)用現(xiàn)狀

截止到2016年1月10日，全球范圍內(nèi)進(jìn)行的CAR-T約125項(xiàng)。其中第一是美國(guó)81項(xiàng)，第二是中國(guó)24項(xiàng)，僅這兩個(gè)國(guó)家全球占比84%[4]。同時(shí)，美國(guó)有很多EBV、CMV特異性CAR-T以期解決存續(xù)時(shí)間問(wèn)題；而對(duì)于共刺激型號(hào)選擇方面雖然全球范圍內(nèi)最多的是CD28做為共刺激，而Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania和301醫(yī)院都較多的選擇4-1BB (CD137)；北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的CAR-T技術(shù)中設(shè)計(jì)了一個(gè)FK?BP-iCasp9的自殺基因。

3 CAR-T治療副作用

CAR-T治療腫瘤最顯著的毒性是細(xì)胞因子釋放綜合征，主要表現(xiàn)為高熱、肌疼痛，血壓不穩(wěn)定、呼吸衰竭，尤其是在高疾病負(fù)荷病人身上表現(xiàn)顯著。研究表明治療過(guò)程中效應(yīng)細(xì)胞因子INF-γ迅速上升，而IL-6也會(huì)隨之上升，推測(cè)可能是巨噬細(xì)胞活化綜合征引起的嚴(yán)重CRS。此外，基因工程改造的T細(xì)胞的抗原特異性也可能導(dǎo)致的“靶向”毒性。比如腫瘤細(xì)胞的裂解而導(dǎo)致的溶瘤綜合征，此外，當(dāng)CARs靶向于B細(xì)胞表面表達(dá)的靶點(diǎn)如CD19時(shí)，可能會(huì)引起B(yǎng)細(xì)胞發(fā)育不良。因此，B細(xì)胞缺乏可作為CAR-T療效持續(xù)的標(biāo)志，所有的靶向毒性均是由于改造的T細(xì)胞無(wú)法區(qū)別表達(dá)靶向抗原的正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞所致。CAR-T治療白血病還會(huì)引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，這些癥狀如譫妄、語(yǔ)言障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、緘默癥和癲癇又可以自行消退，推測(cè)其主要原因是CAR-T存在于腦脊液中。

4 結(jié)語(yǔ)

CAR-T技術(shù)作為一種新型的治療手段給癌癥患者帶來(lái)生的希望，此項(xiàng)技術(shù)在全球也方興未艾。2016年1月，新晉制藥公司Kite Pharma宣布聯(lián)手行業(yè)巨頭安進(jìn)，共同研發(fā)其CAR-T腫瘤免疫療法，在短短不到一年的時(shí)間里，其主要候選藥物KTE-C19近日閃電收獲FDA突破性療法認(rèn)證，預(yù)計(jì)明年會(huì)提交上市申請(qǐng)。美國(guó)制藥巨頭輝瑞與法國(guó)藥企施維雅搶購(gòu)由法國(guó)生物技術(shù)公司Cellectis開發(fā)的一款針對(duì)血液癌癥極具治療潛力的CAR-T細(xì)胞療法UCART19。最近，CAR-T療法的先驅(qū)Juno公司已經(jīng)和Editas公司簽訂了一項(xiàng)為期三年的合作協(xié)議。

然而CAR-T技術(shù)依然面臨挑戰(zhàn)，如何將CAR-T做成細(xì)胞產(chǎn)品進(jìn)行推廣，如果只能針對(duì)個(gè)性化治療，則會(huì)大大降低這項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展速度，在精準(zhǔn)醫(yī)療被全球關(guān)注的今天，作為治療方法如何讓這項(xiàng)技術(shù)及時(shí)惠及大眾，相應(yīng)的法律法規(guī)的建立與完善也顯得尤為重要。從技術(shù)角度來(lái)講，T細(xì)胞的改造技術(shù)可以結(jié)合現(xiàn)有的CRESPR技術(shù)進(jìn)行完善，回輸?shù)臅r(shí)機(jī)以及T細(xì)胞的年齡還需要進(jìn)一步的摸索；針對(duì)不同患者回輸量該如何確定，針對(duì)實(shí)體瘤的研究該如何展開，完善“自殺裝置”解除治療后的各種隱患等都將成為我們面臨的課題。

[1]Tumeh PC，Harview CL，Yearley JH，et al.PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance[J].Na?ture，2014，515(7528):568-571.

[2]郭婷婷，田小藕.CAR-T細(xì)胞療法新靶點(diǎn)開發(fā)專利技術(shù)發(fā)展?fàn)顩r分析[J].中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)2015,10(6):558-561

[3]Jeremy COPP1，XIE Wei-dong2，3，Charles ZHANG1，Jon BERGLIN1,et al.Immunotherapy and cell therapy for cancer[J].中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志,2016,30(2):87-93.

[4]白仲添，王海平，嚴(yán)峻，劉曉軍，周文策，李汛.CAR-T細(xì)胞在腫瘤臨床試驗(yàn)中的研究進(jìn)展[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2016，36（5）:706-710.