Takotsubo心肌病發病機制研究進展

馮炎青++申宇娟++邊云飛

【摘要】Takotsubo心肌病（Takotsubo cardiomyopathy，TTC）也稱為心碎綜合征、急性應激性心肌病等，常由突然的精神刺激或身體應激誘發，主要特征為可逆性左心室室壁運動異常。近年發現，其實TTC的發生并不罕見，而且其危害不容小視。自TTC發現以來，研究者們對其發病機制進行了多年的深入研究，提出了多種理論及證據。這些研究成果及進展對揭示TTC的發病原因有重要意義，并對TTC的診斷及治療有指導意義。

【關鍵詞】Takotsubo心肌病；心碎綜合征；發病機制

【中圖分類號】R541 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2016.24.0.02

1990年Sato等人在日本首次報告了TTC。Takotsubo是日本一種用來捕捉章魚的壺，因其與TTC患者的心臟外形相似，故以此命名。此后，TTC受到越來越多的關注與研究。TTC也稱為心碎綜合征、急性應激性心肌病等，好發于有情緒壓力或身體應激的絕經后中老年婦女。TTC的臨床表現與急性冠脈綜合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）相似，主要表現為胸骨后疼痛，但是二者有很多不同之處。TTC有典型的發病特點，即區域性室壁運動異常，其中以左室壁常見，在心室收縮期可見左心室明顯的向外膨脹突出，就像充氣的氣球一樣。目前對于TTC的發病機制有多種爭議，本文綜述了目前的主流研究成果及最新想法，具體如下。

1 兒茶酚胺的直接心臟毒性

多個研究表明TTC的發生可能與兒茶酚胺的直接心臟毒性有關。Wittstein等人研究發現，TTC患者血漿中的兒茶酚胺（包括腎上腺素，去甲腎上腺素和多巴胺）濃度是急性心肌梗死患者的2～3倍[1]。此后很多研究者對上述現象做了進一步的研究與解釋。機體在面對突然的、嚴重的情緒壓力或身體應激時，表達雌激素受體的自主神經網被激活，引起交感神經興奮，腎上腺髓質激素水平明顯升高。之后，由腎上腺髓質釋放的腎上腺素和由分布在心臟及心臟以外的交感神經釋放的去甲腎上腺素與血管壁上的腎上腺素能受體結合，引起血管快速收縮，進而導致體循環血壓明顯升高，心臟后負荷增大。與此同時，由于交感神經釋放兒茶酚胺增多及再攝取減少，血液循環中兒茶酚胺濃度進一步升高，與分布于心肌細胞的腎上腺素能受體結合，進而導致心臟毒性。而且，還有研究發現，TTC患者的心肌組織學改變與遭兒茶酚胺毒性的動物或人（如嗜鉻細胞瘤患者）心肌組織學改變十分相似。

另外，高濃度的兒茶酚胺可以通過AMPK介導引起心肌細胞鈣超載，進而導致心肌細胞功能障礙[2]。進一步的研究發現，兒茶酚胺也會導致氧自由基增多，而過多的氧自由基會干擾心肌細胞的鈉鈣交換，引起鈣內流增多，導致心肌細胞鈣超載。總之，心肌細胞鈣超載是兒茶酚胺對心臟產生毒性的一個重要機制。

2 腎上腺素介導的β2腎上腺素能受體（β2 adrenergic

receptor，β2AR）信號通路轉變

最近多項研究證據表明，TTC的發生可能與腎上腺素介導的β2AR信號通路轉變有關[3]。體循環內高濃度的腎上腺素通過與β2AR結合，觸發細胞內信號轉導開關，使Gs蛋白轉變為Gi蛋白，繼而發生另外一系列不同的信號轉導，而最后所產生的效應是負性肌力作用。這種效應在心尖部最為明顯，因為β2AR在心尖部分布最為密集，這也就解釋了TTC好發于心尖部的原因。從心尖到心臟基底部，β2AR的分布是有濃度梯度的，從這個角度或許可以解釋TTC發病特點是區域性室壁運動異常的原因。在TTC患者中研究發現，低濃度的腎上腺素是通過β2AR-Gs通路發揮正常作用的，而高濃度的腎上腺素則是通過β2AR-Gi通路發揮負性肌力的作用。因此，這種特異性的腎上腺素介導的β2AR-Gi通路很可能參與了腎上腺素對心肌的毒性作用，進而導致TTC的

發生。

另外還有不少研究證明，有顱腦疾病或損傷的患者，使用β受體阻滯劑后可以對心臟起到保護作用。如研究者發現，β受體阻滯劑可以減少因蛛網膜下腔出血導致的神經源性心肌頓抑（TTC的一種類型）[4]。這也從另一方面證明了腎上腺素介導的β2AR信號通路轉變在TTC發病中的重要作用。

3 心肌組織糖及脂肪酸代謝紊亂

Di Carli等人以狗為實驗對象，利用同位素氟18標記的脫氧葡萄糖（F-18 FDG）研究發現，采取相應措施使狗產生反復的心肌頓抑（類似于TTC患者發病時），在較長時間內，心肌細胞對F-18 FDG的吸收減少[5]。其他研究者通過對因慢性冠脈疾病導致反復心肌頓抑的患者注射同位素標記的F-18 FDG，也觀察到心肌組織對F-18 FDG的吸收減少。至于TTC患者心肌細胞對葡萄糖吸收減少的具體機制，目前還不清楚。在一項對心肌再灌注導致左室功能障礙（與TTC左室功能障礙類似）的患者的研究中發現，脂肪酸代謝紊亂引起的心肌損傷比心肌再灌注更為嚴重。以上研究證據表明，心肌組織糖及脂肪酸代謝紊亂參與了TTC的發生發展，至于代謝紊亂發生的具體機制，還需進一步研究。

4 冠脈微血管功能障礙

在實驗室環境中給予TTC患者急性精神刺激后，通過檢測發現TTC患者有異常的血管反應性，存在內皮依賴性舒張功能障礙及血管過度收縮現象。人在遭遇突然的刺激后，可隨即出現左室功能障礙，觀察發現幾乎所有的冠狀動脈血流量均有不同程度下降，而且與TTC類似的左室功能障礙消除后，即使冠脈血流恢復正常，心肌損害也會持續存在，而這可能與冠脈微血管功能障礙有關。Yoshida等人使用鉈-201心肌單光子計算機斷層掃描和心肌正電子發射斷層掃描F-18 FDG等技術手段發現，TTC患者的冠脈血流量確實下降，而且還存在嚴重的心肌代謝異常[6]。此后，其他研究者也證明，有很大比例的TTC患者存在冠脈微血管功能障礙，而且，經分析，這種冠脈微血管功能障礙與臨床上心肌壞死的嚴重性和心電圖異常相關。

5 冠脈痙攣

冠脈痙攣會導致可逆的心室功能障礙，從而發生與TTC類似的區域性心肌頓抑。越來越多的研究者發現，沒有冠脈疾病的人受到突然的應激刺激后，冠脈血管會痙攣收縮。在一項研究中，對TTC患者進行冠脈造影后發現，當有突然的應激刺激時，70%TTC患者會出現冠脈痙攣現象，同時心電圖也記錄到ST段抬高[7]，這種直觀的證據證明，冠脈痙攣確實存在于TTC患者中。但是，冠脈痙攣與TTC發病二者之間還有許多矛盾沒有解釋，比如TTC患者有嚴重的心室功能障礙，但血清心肌酶卻只有輕微的升高，這些都有待進一步深入研究。可能冠脈痙攣只是參與了TTC的發生，但并未起到主要作用。

6 心臟交感神經過度激活與去甲腎上腺素溢出

因顱腦疾病導致的心肌損害早有報道。由急性顱腦疾病如顱內出血、蛛網膜下腔出血、休克、癲癇等導致的TTC病例也被越來越多的發現。以蛛網膜下腔出血為例，被認為是TTC發病的重要誘因，在其急性發病過程中，全身主要的交感神經系統被激活，進而引起體循環中去甲腎上腺素水平整體升高。通過對TTC的患者研究發現，僅在冠狀竇口測到去甲腎上腺素濃度升高，而這很可能是由局部的心臟交感神經末梢釋放。還有研究發現，因蛛網膜下腔出血導致的類似于TTC患者心肌細胞損傷的范圍很靠近心臟交感神經的分布區域，分析原因可能是應激時心臟交感神經釋放大量去甲腎上腺素，即去甲腎上腺素溢出，進而對心肌產生損害。近年還發現一個有意思的現象，調查發現糖尿病患者TTC的患病率要明顯低于正常人[8]，而原因可能就是糖尿病導致的自主神經病變切斷了大腦與心臟交感神經之間的聯系，在人體面對緊張情緒或身體應激時反而對心臟起到了保護作用。這也從另一個角度印證了心臟交感神經在TTC發病中的重要作用。

7 小 結

近年來，隨著對TTC的不斷深入研究，TTC變得不再神秘而陌生，越來越多的人認識并了解TTC。在臨床上，TTC其實并不罕見，也被越來越多的診斷和發現。很多學者及臨床醫生也逐漸開始關注并研究TTC，而其中對于TTC發病機制的研究至關重要。目前對于TTC發病機制的解釋還存在諸多爭議，需要進一步深入研究。相信隨著對TTC發病機制的不斷研究，會逐漸更深刻地揭示TTC的本質，并給TTC的診斷及治療提供重要的研究基礎。

參考文獻

[1] I.S.Wittstein，D.R.Thiemann，J.A.C.Lima，K.L.Baumghman，S.P.Schulman，G.Gerestenblith，et al.Neurohormonal features of myocardial stunning due to sudden emotional stress，N.Engl.J.Med，2005，539-548.

[2] Alexander R.Lyon，Paul S.C.Rees，Sanjay Prasad，Philip A.Poole-Wilson，Sian E.Harding，Stress（Takotsubo）cardiomyopathy-a novel pathophysiological hypothesis to explain catecholamine-induced acute myocardial stunning，Nat.Clin.Pract.Cardiovasc.Med，2008，22-29.

[3] D.C.Scantlebury，A.Prasad，Diagnosis of Takotsubo cardiomyopathy，Circ.J，2014，2129-2139.

[4] S. Pinnamaneni，T. Dutta，J.Melcer，W.S.Aronow，Neurogenic stress cardiomyopathy associated with subarachnoid hemorrhage，Futur.Cardiol，2015，77-87.

[5] M.F.Di Carli，P.Prcevski，T.P.Singh，et al.Myocardial blood flow，function，and metabolism in repetitive stunning，J.Nucl.Med，2000，1227-1234.

[6] T.Yoshida，T. Hibino，N.Kako，S.Murai，M.Oguri，K.Kato，et al.A pathophysiologic study of Tako-tsubo cardiomyopathy with F-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography，Eur. Heart J，2007，2598-2604.

[7] M.Inoue，M.Shimizu，H.Ino，M.Yamaguchi，H.Terai，N.Fujino，et al.Differentiation between patients with Takotsubo cardiomyopathy and those with anterior acute myocardial infarction，Circ.J，2005，89-94.

[8] J.E.Madias，Low prevalence of diabetes mellitus in patients with takotsubo syndrome：a plausible‘protectiveeffect with pathophysiologic connotations，European Heart Journal Acute Cardiovascular Care，2015.

本文編輯：孫春宇