新型頭孢菌素類抗生素合成路線及合成材料

賈德明 楊奕博（吉林省石油化工設(shè)計(jì)研究院，吉林 長春 130000）

新型頭孢菌素類抗生素合成路線及合成材料

賈德明 楊奕博（吉林省石油化工設(shè)計(jì)研究院，吉林 長春 130000）

目前頭孢菌素抗生素品種繁多，作為廣譜抗菌藥物，其活性十分強(qiáng)，療效好，具有耐酸性，耐堿性，副作用小的特點(diǎn)。因此，頭孢菌素類藥物的使用快速興起而來。此次研究旨在采取從雙乙烯酮作為起始原料，設(shè)計(jì)出新型第三代頭孢菌素類抗生素，也就是頭孢匹胺的合成路線，同時(shí)，成功合成出頭孢匹胺。另外，探討了合成脫氫乙酸催化劑的使用，反應(yīng)溫度和對(duì)反應(yīng)時(shí)間的掌握。深入研究中間體的合成路線，對(duì)反應(yīng)原材料進(jìn)行對(duì)比，最后，深入研究了合成頭孢匹胺所使用的保護(hù)基，反應(yīng)原料，并且對(duì)頭孢匹胺進(jìn)行色譜分析，紅外分析，核磁共振，質(zhì)譜分析，由此確定了化合物的結(jié)構(gòu)。同時(shí)深入研究中間體的合成路線及合成條件。

頭孢菌素;頭孢匹胺;合成

頭孢菌素類抗生素在幾代人的不斷研究與探索中，不斷發(fā)明新的合成和改造方式。產(chǎn)生了多種新新型品種，先后形成了一、二、三、四代頭孢菌素。第一代頭孢菌細(xì)菌有溶血性鏈球菌和其他鏈球菌，第一代頭孢菌素對(duì)革蘭氏陰性菌抵抗力弱，第二代作用優(yōu)于第一代，腎毒性也降低了。由于部分藥物的副作用較大，抗菌性能低，且存在普遍的耐藥性。醫(yī)學(xué)人生不斷在探索新型的頭孢菌素類抗生素應(yīng)用于臨床癥狀中去。本文將重點(diǎn)介紹幾種新型頭孢菌素類抗生素的合成路線及合成條件。

1 合成路線及合成材料的介紹

1.1 頭孢匹胺的合成利用原始材料雙乙烯酮合成重要的中間體

（1）脫氫乙酸的合成 將50ml的甲苯溶液放入規(guī)格為500ml的燒瓶中，使其充分溶解后，將反應(yīng)瓶放于水浴鍋中加熱，加熱溫度達(dá)到40度后，向反應(yīng)瓶中加入60ml的雙乙烯酮試劑，在顯色劑的作用下，反應(yīng)液顏色由淡黃色逐漸加深，最后至棕紅色。滴加結(jié)束后，讓反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行二十分鐘，經(jīng)過冷卻，再加以過濾，利用甲苯溶液對(duì)其洗滌后，再將濾液濃縮，就可以得到部分的脫氫乙酸。

（2）6-甲基-4-羥基-2-喃酮的合成在燒瓶中依次加入脫氫乙酸，濃硫酸溶液，不斷攪拌，然后進(jìn)行加熱，首先加入水4.5ml，等到反應(yīng)進(jìn)行了一小時(shí)后，接下來再加入4.5ml水使反應(yīng)持續(xù)兩小時(shí)后。將反應(yīng)物冷卻，直至達(dá)到室溫水平，接著向反應(yīng)瓶中加入500ml水。確保在反應(yīng)瓶中，溫度不得超過40°。滴加結(jié)束后會(huì)有乳白色晶體析出。進(jìn)行攪拌，過濾后用水進(jìn)行洗滌并干燥。

（3）N-（6-甲基-3-2，4-二酮）亞甲基脲的合成 向第二步所得物中加入尿素，原甲酸三乙脂，將無水乙醇放三口燒瓶中。攪拌并回流兩個(gè)小時(shí)之后。街上轉(zhuǎn)，卻過濾，洗滌，干燥即可得到。

（4）6-甲基-4-羥基煙酸的合成與結(jié)構(gòu)測定 將亞甲基脲,水，40ml40%二甲胺水溶液，濃氨水放入三口燒瓶中，攪拌后加入適量溶劑，在緩慢加入濃鹽酸，滴加結(jié)束后冰浴攪拌半個(gè)小時(shí)，過濾，洗滌，干燥。

2 頭孢匹胺的結(jié)構(gòu)測定

（1）將羥基苯基乙酸，甲基嗎啡啉，和二甲基甲酰胺都放入三口燒瓶中，不斷攪拌直至成為液體，冷卻到零下30°。滴加一點(diǎn)兒1ml的氯甲酸乙酯。同時(shí)注意溫度維持在原有溫度。并且不斷攪拌十分鐘，最終獲得混合溶液酸酐溶液。

（2）將D-(-)-對(duì)羥基苯基甘氨酸(I)和三乙胺溶于水中，加入2-(4-甲氧基芐氧基羰基硫)-4，6-二甲基吡啶(Ⅱ)(8.36g，27.5mmo1)在17ml二氧六環(huán)的溶液。接下來在室溫下不斷攪拌2h。然后加入33ml水，采用乙酸乙酯提取，用來把未反應(yīng)的碳酸酯(Ⅱ)除干凈。水層冷卻，用6mol/L鹽酸調(diào)解酸堿度，直至溶液的Ph=2，首先加入45ml乙酸乙酯提取1次，接下來用20ml乙酸乙酯提取2次。將所得提取液合并，按照順序用30ml 5%鹽酸水溶液洗滌2次，并且用40ml飽和氯化鈉水溶液洗3次，最后用無水硫酸鎂進(jìn)行溶液干燥。不斷濃縮到原來體積的1/3，冷卻，使溫度在10°以下，過濾，重結(jié)晶，最后用15ml乙酸乙酯洗滌后，進(jìn)行真空處理，干燥，得7.47g化合物(Ⅲ)，收率90.2%。

（3）將10mmol化合物(V)置于30ml三氟乙酸的苯甲醚中，保證在室溫的前提下，不斷攪拌20分鐘。在不斷攪拌的過程中，將所得溶液加到400ml乙醚中。進(jìn)行過濾，然后將所得沉淀收集起來，接下來用乙醚洗，進(jìn)行真空干燥，最后得化合物(Ⅵ)，不用提純，直接用于下步反應(yīng)[1]。

（4）在二甲亞砜中，將化合物(Ⅶ)10mmol和三乙胺30mmol溶于其中，在進(jìn)行攪拌的過程中將化合物(Ⅵ)10mmol加入到其中，需要注意的是攪拌期間，要在室溫下進(jìn)行，并且整個(gè)攪拌過程中持續(xù)在30min。在除去痕量不溶物的同時(shí)，并將其過濾掉，在攪拌的過程中在600～1000ml的丙酮中將溶液加入到其中。待過濾完畢后，進(jìn)行收集并且沉淀，采用丙酮進(jìn)行清洗，并且在真空下進(jìn)行干燥，然后將甲醇40～80ml和水40～80ml溶入進(jìn)去，如果有不溶物的情況出現(xiàn)，需要將其過濾干凈。用鹽酸2mol/L在5～15℃下，調(diào)至為PH=2為止。如果濾集出現(xiàn)沉淀的情況，則用甲醇和水進(jìn)行清洗，在真空下進(jìn)行干燥。最后在提純時(shí)采用制備液色譜，直至最后得到頭孢匹胺。

3 結(jié)語

本次研究從雙乙烯酮開始，經(jīng)脫氫乙酸，和一系列中間體，頭孢母核衍生物的對(duì)結(jié)成功合成了第三代頭孢菌素類藥物頭孢匹胺。同時(shí)，本次研究過程中采用紅外光譜照射，核磁共振的影像，利用質(zhì)譜儀分析確定分子物的結(jié)構(gòu)確定了化合物的結(jié)構(gòu)[2]，最終確定了合成頭孢匹胺的實(shí)驗(yàn)路線，純化粗產(chǎn)品，同時(shí)建立了頭孢匹胺的高效液相色譜測定方法。

[1]魏香蘭.92例頭孢菌素類抗生素不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2016,17(71).

[2]張麗.頭孢菌素類抗生素藥物臨床合理應(yīng)用情況報(bào)道分析[J].國外醫(yī)藥抗生素分冊(cè),2016,37(2):90-92.